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修士課程 医科学専攻

分子細胞生理学

分野の概要

人間の脳は、神経細胞(ニューロン)とそれを支える膠細胞(グリア)から成り立ち、ニューロンはシナプスを介してネットワークを広げ、情報の伝達を行っています。私たちは、シナプスで働く分子(遺伝子とタンパク質)の機能を研究することにより、脳が働くメカニズムの解明を目指しています。また、これらの機能が破綻することによって引き起こされる精神・神経疾患の解明を目指して研究しています。

研究テーマ

1. Neurexin/Neuroligin と精神疾患との関係の解明
Neurexin およびNeuroligin は異なるグループに属する細胞接着因子のファミリーで、Neurexin はシナプス前終末、Neuroligin はシナプス後終末にそれぞれ局在し、カルシウム依存的に両者が結合することにより、シナプス認識の特異性および機能獲得に寄与していると考えられています。近年、NeurexinおよびNeuroligin 、さらにはこれらと細胞内で相互作用する分子の遺伝子異常が自閉症をはじめとする精神疾患の患者から見つかったことから、Neurexin/Neuroligin によって維持されるシナプス機能の破綻が、これらの疾患の病態と関係しているのではないかと考えられるようになってきました。
私たちは、Neurexin、Neuroligin の各種アイソフォームを網羅する遺伝子改変マウスを作成し、これらのシナプス機能を生化学的、薬理学的、電気生理学的、形態学的手法を用いて解析すると共に精神疾患関連行動の解析をし、これらの因果関係を調べています。さらに、これらを精神疾患モデルマウスとして評価・確立することを目指して研究を行っています。

2. γ-セクレターゼの機能異常と神経変性疾患との関係の解明
Nicastrinはγ-セクレターゼ複合体を構成する一回膜貫通タンパク質です。これまで私たちは、Nicastrin がγ-セクレターゼの基質の認識および酵素活性に必須であり、この欠損細胞ではγ-セクレターゼの機能が完全に失活することを見出してきました。また、Nicastrin が大脳皮質および海馬の興奮性シナプスで欠損したマウスでは神経変性が起こることも見出しました。現在、Nicastrin欠損マウスのシナプス機能を解析すると同時に、γ-セクレターゼの異常が神経変性を起こすメカニズムについて研究を行っています。

スタッフ

教授

田渕克彦

助教

森 琢磨、白井良憲、鈴木絵美(特定雇用)

研究室の所在及び連絡先

医学部基礎棟3階
seiri2@shinshu-u.ac.jp(@を半角に直して送信してください)

主要な成果/Major Publications

  1. Badawi, M., Mori, T., Kurihara, T., Yoshizawa, T., Nohara, K., Kouyama-Suzuki, E., Yanagawa, T., Shirai, Y. and Tabuchi, K. Risperidone mitigates enhanced excitatory neuronal function and repetitive behavior caused by an ASD-associated mutation of SIK1. Front Mol Neurosci: 2021, in press.
  2. Suzuki, T., Terada, N., Higashiyama, S., Kametani, K., Shirai, Y., Honda, M., Kai, T., Li, W. and Tabuchi, K. Non-microtubule tubulin-based backbone and subordinate components of postsynaptic density lattices. Life Sci Alliance 4 (7): 2021
  3. Yoshida, T., Yamagata, A., Imai, A., Kim, J., Izumi, H., Nakashima, S., Shiroshima, T., Maeda, A., Iwasawa-Okamoto, S., Azechi, K., Osaka, F., Saitoh, T., Maenaka, K., Shimada, T., Fukata, Y., Fukata, M., Matsumoto, J., Nishijo, H., Takao, K., Tanaka, S., Okabe, S., Tabuchi, K., Uemura, T., Mishina, M., Mori, H. and Fukai, S. Canonical versus non-canonical transsynaptic signaling of neuroligin 3 tunes development of sociality in mice. Nat Commun 12 (1): 1848. 2021
  4. Cao, X., Qiu, W., Pang, B., Zhou, M., Mehta, A., Guo, Q., Shirai, Y., Mori, T. and Tabuchi, K. Inhibition of CASK Expression by Virus-mediated RNA Interference in Medial Prefrontal Cortex Affects Social Behavior in the Adult Mouse. Shinshu Med J, 69 (1): 45-52. 2021
  5. Uemura, T., Suzuki, E., Kawase, S., Kurihara, T., Yasumura, M., Yoshida, T., Fukai, S., Yamazaki, M., Fei, P., Abe, M., Watanabe, M., Sakimura, K., Mishina, M. and Tabuchi, K. Neurexins play a crucial role in cerebellar granule cell survival by organizing autocrine machinery for neurotrophins. bioRxiv: 2020
  6. Cao, X., Kouyama-Suzuki, E., Pang, B., Kurihara, T., Mori, T., Yanagawa, T., Shirai, Y. and Tabuchi, K. Inhibition of DNA ligase IV enhances the CRISPR/Cas9-mediated knock-in efficiency in mouse brain neurons. Biochem Biophys Res Commun 533 (3): 449-457. 2020
  7. Kurihara, T., Kouyama-Suzuki, E., Satoga, M., Li, X., Badawi, M., Thiha, Baig, D. N., Yanagawa, T., Uemura, T., Mori, T. and Tabuchi, K. DNA repair protein RAD51 enhances the CRISPR/Cas9-mediated knock-in efficiency in brain neurons. Biochem Biophys Res Commun 524 (3): 621-628. 2020
  8. Mori, T., Kasem, E. A., Suzuki-Kouyama, E., Cao, X., Li, X., Kurihara, T., Uemura, T., Yanagawa, T. and Tabuchi, K. Deficiency of calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase disrupts the excitatory-inhibitory balance of synapses by down-regulating GluN2B. Mol Psychiatry 24 (7): 1079-1092. 2019
  9. Han, K. A., Ko, J. S., Pramanik, G., Kim, J. Y., Tabuchi, K., Um, J. W. and Ko, J. PTPsigma Drives Excitatory Presynaptic Assembly via Various Extracellular and Intracellular Mechanisms. J Neurosci 38 (30): 6700-6721. 2018
  10. Kasem, E., Kurihara, T. and Tabuchi, K. Neurexins and neuropsychiatric disorders. Neurosci Res 127: 53-60. 2018
  11. Cao, X. and Tabuchi, K. Functions of synapse adhesion molecules neurexin/neuroligins and neurodevelopmental disorders. Neurosci Res 116: 3-9. 2017
  12. Baig, D. N., Yanagawa, T. and Tabuchi, K. Distortion of the normal function of synaptic cell adhesion molecules by genetic variants as a risk for autism spectrum disorders. Brain Res Bull 129: 82-90. 2017
  13. Uemura, T., Mori, T., Kurihara, T., Kawase, S., Koike, R., Satoga, M., Cao, X., Li, X., Yanagawa, T., Sakurai, T., Shindo, T. and Tabuchi, K. Fluorescent protein tagging of endogenous protein in brain neurons using CRISPR/Cas9-mediated knock-in and in utero electroporation techniques. Sci Rep 6: 35861. 2016
  14. Um, J. W., Choii, G., Park, D., Kim, D., Jeon, S., Kang, H., Mori, T., Papadopoulos, T., Yoo, T., Lee, Y., Kim, E., Tabuchi, K. and Ko, J. IQ Motif and SEC7 Domain-containing Protein 3 (IQSEC3) Interacts with Gephyrin to Promote Inhibitory Synapse Formation. J Biol Chem 291 (19): 10119-30. 2016
  15. Anderson, G. R., Aoto, J., Tabuchi, K., Foldy, C., Covy, J., Yee, A. X., Wu, D., Lee, S. J., Chen, L., Malenka, R. C. and Sudhof, T. C. beta-Neurexins Control Neural Circuits by Regulating Synaptic Endocannabinoid Signaling. Cell 162 (3): 593-606. 2015
  16. Aoto, J., Foldy, C., Ilcus, S. M., Tabuchi, K. and Sudhof, T. C. Distinct circuit-dependent functions of presynaptic neurexin-3 at GABAergic and glutamatergic synapses. Nat Neurosci 18 (7): 997-1007. 2015
  17. Ko, J. S., Pramanik, G., Um, J. W., Shim, J. S., Lee, D., Kim, K. H., Chung, G. Y., Condomitti, G., Kim, H. M., Kim, H., de Wit, J., Park, K. S., Tabuchi, K. and Ko, J. PTPsigma functions as a presynaptic receptor for the glypican-4/LRRTM4 complex and is essential for excitatory synaptic transmission. Proc Natl Acad Sci U S A 112 (6): 1874-9. 2015
  18. Um, J. W., Pramanik, G., Ko, J. S., Song, M. Y., Lee, D., Kim, H., Park, K. S., Sudhof, T. C., Tabuchi, K. and Ko, J. Calsyntenins function as synaptogenic adhesion molecules in concert with neurexins. Cell Rep 6 (6): 1096-109. 2014
  19. Isshiki, M., Tanaka, S., Kuriu, T., Tabuchi, K., Takumi, T. and Okabe, S. Enhanced synapse remodelling as a common phenotype in mouse models of autism. Nat Commun 5: 4742. 2014
  20. Aoto, J., Martinelli, D. C., Malenka, R. C., Tabuchi, K. and Sudhof, T. C. Presynaptic neurexin-3 alternative splicing trans-synaptically controls postsynaptic AMPA receptor trafficking. Cell 154 (1): 75-88. 2013
  21. Etherton, M. R., Tabuchi, K., Sharma, M., Ko, J. and Sudhof, T. C. An autism-associated point mutation in the neuroligin cytoplasmic tail selectively impairs AMPA receptor-mediated synaptic transmission in hippocampus. EMBO J 30 (14): 2908-19. 2011
  22. Etherton, M., Foldy, C., Sharma, M., Tabuchi, K., Liu, X., Shamloo, M., Malenka, R. C. and Sudhof, T. C. Autism-linked neuroligin-3 R451C mutation differentially alters hippocampal and cortical synaptic function. Proc Natl Acad Sci U S A 108 (33): 13764-9. 2011
  23. Tabuchi, K., Chen, G., Sudhof, T. C. and Shen, J. Conditional forebrain inactivation of nicastrin causes progressive memory impairment and age-related neurodegeneration. J Neurosci 29 (22): 7290-301. 2009
  24. Tabuchi, K., Blundell, J., Etherton, M. R., Hammer, R. E., Liu, X., Powell, C. M. and Sudhof, T. C. A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice. Science 318 (5847): 71-6. 2007
  25. Shah, S., Lee, S. F., Tabuchi, K., Hao, Y. H., Yu, C., LaPlant, Q., Ball, H., Dann, C. E., 3rd, Sudhof, T. and Yu, G. Nicastrin functions as a gamma-secretase-substrate receptor. Cell 122 (3): 435-47. 2005
  26. Tabuchi, K., Biederer, T., Butz, S. and Sudhof, T. C. CASK participates in alternative tripartite complexes in which Mint 1 competes for binding with caskin 1, a novel CASK-binding protein. J Neurosci 22 (11): 4264-73. 2002