研究1：筋拘縮型（古庄型）エーラス・ダンロス症候群の包括的研究

エーラス・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos Syndrome；EDS）は、関節過可動性、皮膚過伸展性、各種臓器の脆弱性を呈する遺伝性結合組織疾患です。1人の患者様との出会いに始まり、10年の歳月をこえて、他の患者様に出会い、また国内共同研究で原因遺伝子CHST14を単離、病態の一部を解明し、疾患概念を確立しました。厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等克服研究事業）、日本医療研究開発機構（難治性疾患実用化研究事業）などの支援を得て、国内共同研究を推進し、患者由来サンプルおよび疾患モデル（iPS細胞、ノックアウトマウス）を用いた病態解析研究、遺伝子治療を含めた治療法開発研究を展開してきました。国際EDSコンソーシアムのMedical and Scientific Boardの一員、特に本病型に関する責任者として、診断基準および新分類作成に貢献、もう1つの原因遺伝子であるDSEに変異を有する場合を含め、筋拘縮型EDS（Musculocontractural EDS）と命名しました（mcEDS-CHST14、mcEDS-DSE）。信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センターには、10名をこえる患者様が全国から集い、また国内外の専門家と協力して、様々な臨床的エビデンスを収集、発信しています。

研究2：遺伝性結合組織疾患の包括的研究

遺伝性結合組織疾患（Heritable connective tissue disorders）は、結合組織を構成する成分の遺伝的な異常に起因する疾患群です。近年、分子遺伝学的基盤、病態、自然歴が明らかになってきており、臨床情報・分子遺伝学的情報を駆使した正確な診断と、それに基づく最適なマネジメントを、世代を越えて家系全体に提供する枠組みが必要です。代表的な疾患として、マルファン症候群（Marfan Syndrome；MFS）、エーラス・ダンロス症候群（Ehlers-Danlos Syndrome；EDS）、骨形成不全症（Osteogenesis Imperfecta；OI）があります。当教室では、2013年、全国に先駆けて次世代シークエンサーによる遺伝子解析体制を導入、全国からの検体を解析してきました。2017年からは診療の一環として実施する（クリニカルシークエンス）体制を構築（主に保険診療）しました。

研究3：遺伝性・先天性疾患の自然歴・健康管理指針の構築

長野県立こども病院その他全国の施設と協力して、様々な遺伝性・先天性疾患の自然歴、健康管理指針構築に関する臨床研究を行っています。特に、これまで重篤さから治療の制限が推奨されてきた18トリソミー、13トリソミーに対する積極的治療（新生児集中治療、外科的介入）の有効性また生存児の自然歴等に関するエビデンスを世界に先駆けて示してきました。原因遺伝子発見に関与したコフィン・サイリス症候群の臨床調査でも世界をリードしています。

研究4：遺伝性・先天性疾患のクリニカル・シークエンス体制の構築

遺伝性・先天性疾患の遺伝子解析を専門としています。信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センターでは、次世代シークエンスを駆使したクリニカル・シークエンス（診療に役立つ遺伝学的検査）体制を、全国に先駆けて構築しました。既に100件をこえる遺伝学的検査（保険収載疾患を中心に）を実施し、診療に役立てています。特に、遺伝医学教室のメインテーマである遺伝性結合組織疾患（マルファン症候群、エーラス・ダンロス症候群など）では、研究として実施していた時期から400件近くを解析しており、世界的な解析拠点となっています。

研究5：先天異常症の臨床細胞遺伝学的解析

遺伝医療において先天異常症の原因検索・確定診断を目的に実施する各種遺伝学的検査のうち、染色体に視点を置いた各種細胞遺伝学的解析を実施しています。マイクロアレイ染色体解析のデータから、病態に関連している（可能性のある）ゲノムコピー数バリアント（CNVs）の同定とともに、搭載されているSNPプローブのgenotype情報から片親性イソ／ヘテロダイソミーについても解析しています。またCNVsに伴うあるいは独立した染色体再構成を、BACプローブを用いた多色染色体分裂像FISH解析により確認しています。通常のＧ分染法では同定が困難であるものの遺伝カウンセリングに重要な、不均衡型染色体構造異常患者家系の両親等に対する潜在性均衡型構造異常の保因者確認などにも対応しています。

研究6：分子細胞遺伝学的解析研究

次世代シークエンス（NGS）解析技術の開発により網羅的ゲノム解析が普及、疾患に関連するゲノムバリアント情報が蓄積されてきています。しかしながら、疾患の発症やその病態には、シークエンス解析では特定が困難なゲノム変化も少なくありません。BACプローブを用いた染色体分裂像FISH法による、均衡型構造異常切断点解析や、複雑構造異常や構造異常モザイクなどのダイナミックなゲノムバリアントの解析を精力的に実施し、想定していなかった複雑な染色体の再構成を数多く検出してきました。また、3D-FISH法を用いた染色体の核内配置と遺伝子発現解析、RNA-FISH法を用いた相同染色体を区別した１細胞発現解析などのエピジェネティックなメカニズムの影響についての解析も試みています。さらに、染色体の再構成については、NGSと多色染色体分裂像FISH法を駆使したシークエンスレベルの解析研究にも取り組み、ヒトゲノムのさらなる多様性についての新知見を得ることをめざしています。

研究7：知的障害をはじめとした神経発達症（neurodevelopmental disorders）の研究

知的障害（ID）、自閉スペクトラム症、てんかん等の神経発達症を対象とした「ID外来」を2014年4月に開始しました。当院小児科、長野県立こども病院、県内病院小児科のご紹介により現在まで150名以上の患者様が受診されています。遺伝学的検査として、染色体検査、マイクロアレイ染色体検査、次世代シークエンサーを用いた候補遺伝子パネル解析を駆使し原因探索を行っています。陰性例に対しては日本医療研究開発機構（AMED）が推進する未診断疾患イニシアチブ（IRUD）を通じて全エクソーム解析も行っています。

研究8：脊髄小脳変性症をはじめとした神経遺伝性疾患の網羅的遺伝子解析

当センターでは、開設時より、脳神経内科および神経難病学講座と共同で、神経遺伝性疾患の遺伝学的診断と遺伝カウンセリングに取り組んで参りました。特に遺伝性脊髄小脳変性症においては、フラグメント解析法やサンガー法を駆使して、200家系を超える患者さんの遺伝子解析を実施しています。2015年より、次世代シークエンサーを導入し、候補遺伝子を搭載したパネル解析を駆使し、病型未同定家系の原因探索を行っています。
また、脳神経内科・耳鼻咽喉科をはじめとする院内各診療科と共同で診断委員会を運営し、日本医療研究開発機構（AMED）による未診断疾患イニシアチブ（IRUD）を通じた全エクソーム解析も行っています。