神経遺伝学

テーマ15:遺伝性神経疾患の網羅的遺伝子解析

当科では、神経難病学講座および遺伝子医療研究センターと共同で、遺伝性神経疾患の遺伝子解析や遺伝カウンセリングなどを始めとする臨床遺伝学的研究に取り組んでいます。特に遺伝性脊髄小脳変性症においては、フラグメント解析法やサンガー法を駆使して、これまでに200家系を超える患者さんの遺伝子解析を実施しています。また、2015年に次世代シークエンサーを導入し、候補遺伝子を搭載したパネル解析を駆使し、病型未同定家系の原因探索を行っています。
また、臨床的な所見を有しながら通常の医療の中で診断に至ることが困難な患者さん(いわゆる未診断疾患患者)の情報共有と診断確定を見据えた研究開発プログラム、Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases(IRUD)に参加し、全エクソーム解析により診断の確定に至った症例が年々増加し、他施設との共同研究も進んでいます。
かつて治療法が存在しなかった遺伝性疾患においても、ATTRvアミロイドーシスやFabry病など、有効な疾患修飾療法が確立しつつある疾患が年々増加しています。こうした疾患では、遺伝リスクをもつ患者血縁者に臨床遺伝学的にアプローチし、個々人の遺伝的背景を明らかにし、適切な時期に治療を開始することで予後を改善することが期待できます。こうした臨床遺伝学的研究にも取り組んでいます。

脊髄小脳変性症とは?

  • 脊髄小脳変性症(以下SCD)は、主に小脳と脊髄の変性の結果、運動失調(歩行障害、手の震え、呂律が回らない、など)が緩徐に進行する、神経難病の一つ
  • 約1/3が遺伝性であるが、多数の病型が存在しており、遺伝学的に診断が確定していない患者が多い
  • 長野県はSCD患者が多い地域である

代表的な業績

  1. Masuko S, Sato M, Nakamura K (corresponding author), Hamanaka K, Miyatake S, Inaba Y, Tomoki Kosho, Matsumoto N, Sekijima Y. A Novel Synonymous Variant in SQSTM1 Causes Neurodegeneration with Ataxia, Dystonia, and Gaze Palsy Revealed by Urine-derived Cells-based Functional Analysis. Mol Genet Genomic Med 2024;12:e70028. https://doi.org/10.1002/mgg3.70044
  2. Kobayashi Y, Kondo Y, Tazawa K, Yamamoto K, Yoshinaga T, Nakamura K, Sekijima Y. HTRA1-related cerebral small-vessel disease causes cerebral microbleeds on the brainstem surface. J Neurol Sci 466:123229:1-5, 2024. https://doi.org/10.1016/j.jns.2024.123229
  3. Inamori K, Nakamura K, Shishido F, Hsu J, Nagafuku M, Nitta T, Ikeda J, Yoshimura H, Kodaira M, Tsuchida N, Matsumoto N, Uemura S, Ohno S, Manabe N, Yamaguchi Y, Togayachi A, Aoki-Kinoshita K, Nishihara S, Furukawa J, Kaname T, Nakamura M, Shimohata T, Tadaka S, Shirota M, Kinoshita K, Nakamura Y, Ohno I, Sekijima Y, Inokuchi J: Functional evaluation of novel variants of B4GALNT1 in a patient with hereditary spastic paraplegia and the general population. Front. Neurosci. 18:1437668, 2024. https://doi.org/10.3389/fnins.2024.1437668
  4. Okumura G, Nakamura K, Seyama R, Uchiyama Y, Shinagawa J, Nishio S, Ikeda J, Takayama S, Kodaira M, Kosho T, Takumi Y, Matsumoto N, Sekijima Y: Auditory Neuropathy Spectrum Disorder Progressing with Motor and Sensory Neuropathy Caused by an ATP1A1 Variant. Intern Med. 63:1005-1008, 2024. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.1935-23
  5. Hanafusa H, Nakamura K, Kamijo Y, Kitahara M, Ehara T, Yoshinaga T, Aoki K, Katoh N, Yamaguchi T, Kosho T, Sekijima Y: Lysinuric protein intolerance exhibiting renal tubular acidosis/Fanconi syndrome in a Japanese woman. JIMD reports. JIMD reports. 64:410-416, 2023. https://doi.org/10.1002/jmd2.12392
  6. Nakamura K, Yoshinaga T, Kodaira M, Kise E, Kosho T, Sekijima Y: Long-term Observation of a Japanese Patient with a Multiple-system Neurodegenerative Disorder with a Uniallelic de novo Missense Variant in KIF1A. Intern Med. 62:3047-3051, 2023. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.1184-22
  7. Kondo Y, Yoshinaga T, Nakamura K, Yamaguchi T, Ishikawa M, Kosho T, Sekijima Y: Severe Cerebral Small Vessel Disease Caused by the Uniallelic p.A252T Variant of HTRA1. Neurol Genet 9:e200047, 2023. https://doi.org/10.1212/NXG.0000000000200047
  8. Satoh S, Kondo Y, Ohara S, Yamaguchi T, Nakamura K, Yoshida K: Intrafamilial phenotypic variation in spinocerebellar ataxia type 23. Cerebellum Ataxias. 7:7, 2020. https://doi.org/10.1186/s40673-020-00117-x
  9. Ogawa Y, Nakamura K, Ezawa N, Yamaguchi T, Yoshinaga T, Miyazaki D, Kosho T, Sekijima Y: A novel CACNA1A nonsense variant in a patient presenting with paroxysmal exertion-induced dyskinesia. J Neurol Sci. 399:214-216, 2019. https://doi.org/10.1016/j.jns.2019.02.040IF: 3.6 Q1
  10. Yoshinaga T, Nakamura K, Ishikawa M, Yamaguchi T, Takano K, Wakui K, Kosho T, Yoshida K, Fukushima Y, Sekijima Y: A novel frameshift mutation of SYNE1 in a Japanese family with autosomal recessive cerebellar ataxia type 8. Hum Genome Var. 4:17052, 2017. https://doi.org/10.1038/hgv.2017.52

テーマ16:臨床遺伝学的アプローチを用いた先制医療

近年、ATTRvアミロイドーシスに対する核酸医薬品やファブリー病に対する酵素補充療法など疾患の進行を抑制可能な新規医薬品が本邦でも保険収載され投与が可能になりました。 これらの治療薬は、発症早期に投与することでより高い効果が得られやすいことが期待されます。当科は、遺伝子医療研究センターと共同で臨床遺伝学的アプローチを実践しています。これは、①遺伝学的検査を通じた発症者の正確な診断を通じた早期治療導入、②at risk者に注目し、まだ発症が確認される前に十分な遺伝カウンセリングと発症前遺伝子診断を行い、検査が陽性であった方に対するモニタリングを行い、臓器障害がまだ生じていない発症早期の時期から有効な治療を導入する、などが含まれます。
現在、ATTRvアミロイドーシス以外の遺伝性神経疾患においても病気の進行を抑制する疾患修飾薬の開発が進んでいますが、ATTRvアミロイドーシスと同様に、なるべく発症後の早い時期に治療を開始する必要があります。遺伝カウンセリングと発症前遺伝子診断で自身の遺伝リスクを十分に理解し、発症早期の治療導入を目指す臨床遺伝学的アプローチの臨床研究により、患者さんだけでなく、その家系内にいるat risk者の予後の改善に寄与するものと期待されます。

代表的な業績

  1. Nakamura K, Yoshinaga T, Sakyu A, Matsushima A, Yonehara Y, Kojima T, Ishikawa M, Kise E, Kosho T, Sekijima Y: Genetic counseling for at-risk family members with hereditary transthyretin amyloidosis: data from a single centre study. Amyloid. 31:179-183, 2024. https://doi.org/10.1080/13506129.2024.2357094
  2. Nakamura K, Mukai S, Takezawa Y, Natori Y, Miyazaki A, Ide Y, Takebuchi M, Nanato K, Katoh M, Suzuki H, Sakyu A, Kojima T, Kise E, Hanafusa H, Kosho T, Kuwahara K, Sekijima Y: Clinical utility of urinary mulberry bodies/cells testing in the diagnosis of Fabry disease.  Mol Genet Metab Rep. 36:100983, 2023. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2023.100983
  3. 柴田有花,張香理,中村勝哉,山田晋一郎,松島理明,西郷和真,石浦浩之,関島良樹,丸山博文,池内健,長谷川一子,青木正志,勝野雅央,戸田達史,矢部一郎, 日本神経学会遺伝医療に関する課題対策委員会. 本邦における成人発症の遺伝性神経・筋疾患の発症前検査に関する手引きとその作成経緯. 臨床神経. 2025;65:101-107. https://doi.org/10.5692/clinicalneurol.cn-002049
  4. 中村勝哉. 治療法のある遺伝性神経疾患の遺伝カウンセリング:遺伝性ATTRアミロイドーシスを中心に 日本遺カ誌. 2023;44:193-198.
  5. 中村勝哉, 関島良樹. 遺伝性神経疾患の遺伝カウンセリングと発症前診断. 臨床神経 2021;61: 588-593. https://doi.org/10.5692/clinicalneurol.cn-001608