血液中のIgA高値がメタボ由来の脂肪肝（MASLD）の肝がん・肝硬変合併症を予測

【研究成果のポイント】

• 肝生検で診断されたメタボ由来の脂肪肝（代謝機能異常関連脂肪性肝疾患：MASLD）患者349例について、病理所見や将来の転帰を用いず、51項目の臨床・血液検査データを機械学習で解析し、4つの患者群を同定しました。
• そのうち血清IgA高値を特徴とする群では、5年間の肝関連イベント累積発生率が24.0%と高く、進行した肝線維化を考慮してもリスク上昇が残りました。
• 血清IgA 318 mg/dL以上は、進行肝線維化とは独立して肝関連イベントを予測しました（ハザード比3.17）。この関連は、VCTEを用いた別コホート287例および外部多施設コホート272例でも確認されました。
• 空間トランスクリプトミクス、単一細胞RNA解析、免疫組織化学により、IgAを産生するB細胞系細胞が肝臓の門脈域に集積し、免疫活性化、細胞外マトリックス再構築、血管リモデリングに関わることが示されました。
• 腸粘膜のIgA陽性細胞増加と腸管透過性指標の解析から、腸管バリア機能の変化を起点とする「腸－肝軸」の免疫活性化が、MASLD進展に関与する可能性が示されました。

【概要】

　信州大学医学部内科学第二教室の木村岳史講師、若林俊一診療助教、同大学医学部国際医学研究推進学教室の田中直樹教授らを中心とする研究グループは、信州大学医学部附属病院臨床検査部、大垣市民病院、岐阜協立大学、大分大学などとの共同研究により、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD：肥満や糖尿病などの代謝異常を背景とする、いわゆる「メタボ由来の脂肪肝」）において、血清IgA高値を特徴とする新たな高リスク病型を同定しました。
　この病型では、肝がん、治療を要する静脈瘤、入院を要する腹水、肝性脳症などの「肝関連イベント」が将来起こりやすく、そのリスクは肝線維化の重症度だけでは説明できませんでした。さらに、肝臓と腸管の組織解析を組み合わせることで、IgAを介した腸－肝免疫連関が病態進行に関与する可能性を示しました。
　本成果は、一般診療で測定可能な血清IgAを、従来の線維化評価に加えることで、MASLD患者のリスク評価をより精密にできる可能性を示すものです。本研究成果は、肝臓学分野の国際学術誌「Journal of Hepatology」に2026年7月15日付でオンライン先行掲載されました。

【背景】

　MASLDは、肥満、2型糖尿病、脂質異常症などの代謝異常を背景に肝臓へ脂肪が蓄積する疾患で、慢性肝疾患の主要な原因となっています。病気が進行すると、肝硬変や肝がん、腹水、静脈瘤、肝性脳症などを生じることがあります。
　これまで、肝線維化の程度が将来の肝関連イベントを予測する最も重要な指標と考えられてきました。しかし、同じ線維化段階でも経過が異なる患者が存在し、線維化以外の免疫・代謝・腸管由来因子を含む病態の多様性を捉える必要があります。本研究では、先入観を置かずに患者を分類する機械学習と、組織内の遺伝子発現位置を調べる空間解析を統合し、高リスク病型とその生物学的背景を検討しました。

【研究手法・成果】

1. 臨床・血液検査データのみから4つのMASLD病型を同定
   信州大学医学部附属病院で肝生検によりMASLDと診断された349例を対象に、年齢、性別、併存疾患、肝機能、代謝指標、免疫グロブリンなど51項目を用いて、変分ベイズガウス混合モデルによる教師なしクラスタリングを実施しました。分類には肝組織所見や肝関連イベントの情報を含めず、データの特徴だけから4群を抽出しました。
2. IgA高値群で肝関連イベントが著しく増加
   4群のうち、血清IgAとヒアルロン酸が高く、血小板が低い群（Cluster 2、72例）は、糖尿病や高血圧を伴うことが多く、進行肝線維化の割合も高い病型でした。追跡期間中央値6.8年の間に20件の肝関連イベントが発生し、この群の5年累積発生率は24.0%（95%信頼区間14.8～37.4%）でした。進行肝線維化などを調整した解析でも、Cluster 2は強いリスク因子でした。
3. 血清IgA 318 mg/dL以上は線維化とは独立した予測因子
   血清IgAの最適カットオフ値を318 mg/dLとした場合、肝関連イベントに対する感度は60.0%、特異度は80.4%、ROC曲線下面積は0.73でした。進行肝線維化を同時に含めた多変量解析でも、IgA高値は独立した予測因子でした（ハザード比3.17、95%信頼区間1.27～7.91）。さらに、IgA高値と進行肝線維化の両方を有する患者では、10年累積発生率が48%に達し、それ以外の患者では5%未満でした。
4. 別コホートと外部多施設データで再現
   肝生検を行わずVCTE（振動制御一過性エラストグラフィ）で評価した信州大学の別コホート287例では、肝関連イベントを発症した患者の血清IgAが有意に高値でした。また、大垣市民病院と大分大学医学部附属病院の外部多施設コホート272例でも、IgA高値を特徴とする高リスク群が再現され、IgA 318 mg/dL以上の患者で肝関連イベントが多いことが確認されました。
5. 肝臓の門脈域にIgA産生細胞が集積
   肝組織のIGHA1（IgA1をコードする遺伝子）発現は線維化の進行とともに増加し、血清IgA値とも相関しました。空間トランスクリプトミクスでは、高度線維化肝でIGHA1発現が増加し、主に門脈域に局在しました。単一細胞RNA解析では、IGHA1は形質細胞を含むB細胞系細胞に強く発現していました。IGHA1高発現領域では、B細胞受容体シグナル、細胞外マトリックス再構築、TGF-β応答、血管リモデリング関連経路が活性化していました。
6. 腸管バリア機能とIgA免疫活性化の関連
   進行肝線維化を有するMASLD患者では、対照群と比べて大腸粘膜・粘膜下層のIgA陽性細胞が増加していました。また、腸管由来抗原への曝露を反映するEndoCAb IgGは、血清IgAおよび肝内IGHA1発現と正の相関を示しました。これらの結果は、腸管透過性の亢進に伴う抗原刺激が、全身および肝内のIgA関連免疫活性化につながる可能性を支持します。

図1　研究の全体像（論文Graphical Abstract）

【波及効果・今後の展望】

　本研究成果は、iPS細胞由来心筋細胞移植の安全性と有効性を高めるための免疫制御戦略の確立に重要な知見を提供するものです。副作用が問題となることが多いステロイド薬を中止できるという点、また細胞移植治療の大きなハードルとされている移植後不整脈を抑制できる手段を示したことは、より安全で患者負担の少ないiPS細胞由来心筋細胞移植治療の確立に向けて、大きな一石を投じる研究となりました。今後も、将来の心不全患者さんの希望となるような再生医療研究を継続していきたいと思います。

【研究支援】

　本研究は、信州大学公認クラウドファンディング「心不全に対する心筋再生　iPS細胞実用化への課題解決を目指す研究へ」のご支援を受けて実施されました。

【用語解説】

用語	説明
MASLD	Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患）。肥満、糖尿病などの代謝異常を背景とする脂肪性肝疾患。
IgA	免疫グロブリンA。腸管や気道などの粘膜免疫で重要な役割を担う抗体。
肝関連イベント（LRE）	本研究では、肝がん、グレードII以上の肝性脳症、入院を要する難治性腹水、治療を要する静脈瘤を指す。
VCTE	超音波を用いて肝臓の硬さを非侵襲的に測定する検査。FibroScanなどで用いられる。
空間トランスクリプトミクス	組織内の「どこで」どの遺伝子が発現しているかを位置情報とともに解析する技術。
単一細胞RNA解析（scRNA-seq）	組織を構成する細胞を一細胞単位で解析し、各細胞の遺伝子発現を調べる技術。
EndoCAb IgG	腸内細菌由来エンドトキシンに対する抗体。腸管バリア機能や微生物由来抗原への曝露を評価する指標として用いられる。

【用語解説】

論文タイトル IgA-Enriched Phenotype Predicts Liver-Related Events in MASLD
　 （IgA高値を特徴とする病型はMASLDの肝関連イベントを予測する）
掲載誌 Journal of Hepatology
公開日 2026年7月15日（オンライン先行公開）
DOI 10.1016/j.jhep.2026.06.044
PMID 本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）肝炎等克服実用化研究事業・肝炎等克服緊急対策研究事業「肝線維化を規定する体質・分子機構の解明と新規治療基盤の構築」をはじめ、AMED（JP24fk0210125、JP256f0137007）、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業（JP22K20884、JP24K11087）および大分大学グローカル感染症研究センター（2024B11）の支援を受けて実施されました。
利益相反 本論文に関して申告すべき企業等との利益相反はありません。

【著者・所属】

木村 岳史 [1,2,3]*、若林 俊一 [1]*、岩垂 隆諒 [1]、近藤 翔平 [1]、奥村 太規 [1]、小林 浩幸 [1]、山下 裕騎 [1]、上條 優真 [1]、藤田 楓 [1]、中嶋 智之 [4]、内田 宅郎 [5,6]、山崎 智生 [1,7]、岩谷 舞 [4]、上原 剛 [4]、豊田 秀徳 [8]、熊田 卓 [9]、梅村 武司 [10]、田中 直樹 [3,11,12]
* 共同筆頭著者

1. 信州大学医学部 内科学第二教室（消化器内科）
2. 信州大学医学部附属病院 肝疾患診療相談センター
3. 信州大学バイオメディカル研究所
4. 信州大学医学部附属病院 臨床検査部
5. 大分大学グローカル感染症研究センター
6. 大分大学医学部 消化器内科学講座
7. カリフォルニア大学サンディエゴ校 医学部
8. 大垣市民病院 消化器内科
9. 岐阜協立大学
10. 信州大学医学部
11. 信州大学大学院医学系研究科 国際医学研究推進学
12. 信州大学医学部 国際交流推進室

【問い合わせ先】

〈研究内容に関する問い合わせ先〉
信州大学医学部 内科学第二教室（消化器内科）
木村 岳史（講師／信州大学医学部附属病院 肝疾患診療相談センター長）
〒390-8621 長野県松本市旭3丁目1番1号　Tel：0263-37-2634
Email：t_kimura[at]shinshu-u.ac.jp

大垣市民病院
豊田 秀徳（院長）
〒503-8502 岐阜県大垣市南頬町4丁目86番地
Tel：0584-81-3341　Fax：0584-75-5715

大分大学グローカル感染症研究センター／大分大学医学部 消化器内科学講座
内田 拓郎（講師）
〒879-5593 大分県由布市挾間町医大ヶ丘1丁目1番地
Tel：097-586-6193　Fax：097-586-6194　Email：tuchida[at]oita-u.ac.jp

岐阜協立大学
熊田 卓（特任教授）
〒503-8550 岐阜県大垣市北方町5丁目50番地
Tel：0584-77-3511　Fax：0584-81-7807　Email：takashi.kumada[at]gmail.com

〈報道に関する問い合わせ先〉
国立大学法人信州大学 総務部総務課広報室
Tel：0263-37-3056　Email：shinhp[at]shinshu-u.ac.jp

大垣市民病院 事務局庶務課
課長　浅井 健弥　Tel：0584-81-3341　Fax：0584-75-5715

国立大学法人大分大学 総務部総務課広報係
河野 美香　Tel：097-554-7376　Email：koho[at]oita-u.ac.jp

岐阜協立大学 総務企画課
大江 春彦　Email：ooe[at]gku.ac.jp

上記の [at] は @ に置き換えてください。

プレスリリース（PDF：0.65MB）