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研究


膠原病・血管炎・腎炎

膠原病、血管炎、糸球体腎炎などの免疫異常が関与した難治性炎症性疾患の病理組織学的、実験病理学的研究を行っています。これらの疾患の多くは現在のところ原因は未だ不明ですが、病変のスタートとなる要因の明らかな場合がいくつかあります。こうした事例の一つに慢性活動性Epstein-Barrウイルス感染症に伴う血管炎があります(次項参照)。また、血管炎病変の形成機序としては、従来免疫複合体の沈着や活性化好中球の関与が主に想定されていましたが、我々は抗原非特異的な細胞傷害性リンパ球(NK, innate CD8-T)が血管壁構成細胞を傷害するメカニズムを提唱しています。信州大学医学部病理学教室では、旧第一病理の重松秀一名誉教授が糸球体腎炎の病理、旧第二病理の発地雅夫名誉教授が高安大動脈炎を中心とした血管炎の病理で業績を積んできた伝統があり、研究の一部は厚労科研補助金(難治性疾患等政策研究事業)の研究班に参画して行われています。

関節リウマチ皮下組織内小動脈炎
膜性腎症の電顕所見

EBウィルス

アフリカの小児に多く発症するバーキットリンパ腫細胞から発見されたヘルペスウイルスで、発見者の名前をとってEpstein-Barr(EB)ウイルスと呼ばれています。

リンパ球ではB細胞にのみ感染すると考えられていたEBウイルスですが、慢性活動性EBウイルス感染症(CAEBV)と呼ばれる病態では、T細胞やnatural killer(NK)細胞にEBウイルスが感染していることが明らかとなりました。こうした病態ではしばしば、蚊過敏症や血管炎、高サイトカイン血症によるマクロファージ活性化に由来する多臓器不全(血球貪食症候群)、さらにはEBウイルス陽性のNK/T細胞リンパ腫が発症し、その予後は不良です。

1990年代の半ば以降、CAEBV患者での血管炎発症が相次いで報告されました。小児川崎病に類似した心冠血管での血管炎や、全身の大血管での血管炎などが知られ、また一部の蚊過敏症の背景にも血管炎があることが明らかとなりました。こうした血管炎病変ではEBウイルス感染NK/T細胞が血管壁に浸潤し、EBウイルス陽性NK/T細胞リンパ腫でも血管破壊性の病変が形成されることと併せ、EBウイルス感染NKあるいはT細胞の血管親和性が示唆されます。

当教室では、こうした病態を誘導するEBウイルスの責任遺伝子を明らかにするためTあるいはNK細胞株やprimaryの培養リンパ球にEBウイルスの各遺伝子導入を試み、transfer RNA に類似した構造をもつ小RNAであるEBV-encoded small RNAs(EBERs)の発現に伴い血管内皮への接着亢進が誘導されることを見出しています。CAEBVでしばしば認められる血管炎病変の引き金を引く機能変化と考えています。

一方、オリジナルな感染細胞であるBリンパ球においてもEBウイルスの遺伝子発現は一様ではなく、EBウイルス陽性の各種B細胞腫瘍に対応していることが知られています。EBウイルスの遺伝子発現パターンに影響を及ぼす各種サイトカインなどの生理活性因子を明らかにすることで、こうした各種EBウイする陽性B細胞リンパ腫の発生メカニズムの検討を行っています。

CAEBVでの血管炎/動脈瘤形成
Murakami K et al. Arthritis Rheum 41:369-73, 1998
蚊過敏症での動脈炎
Kanno H et al. Hum Pathol 36:212-218, 2005

最近の業績

  • 1. Matsumoto Y, Kobayashi M, Shingu K, Tateishi A, Ohya M, Sano K, Negishi T, Shigeto S, Kobayashi T, Hara Y, Kakizawa Y, Kanno H: An anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma with periventricular extension: an autopsy scase report amd review of the literature. Neuropathology 2020 Jun 23. doi: 10.1111/neup.12666. Online ahead of print.
  • 2. Kobayashi M, Matsumoto Y, Ohya M, Harada K, Kanno H: Histological and immunohistochemical evaluation of infiltrating inflammatory cells in Kawasaki disease arteritis lesions. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2020 Apr 21. doi: 10.1097/PAI.0000000000000860. Online ahead of print.
  • 3. Kobayashi M, Matsumoto Y, Satomi H, Tateishi A, Ohya M, Ito I, Kanno H: The ratio of CD163-positive macrophages to Iba 1-positive macrophages is low in the intima in the early stage of cutaneous arteritis. Immunologic Res. 68(3): 152-160, 2020
  • 4. Tamada H, Kobayashi M, Sano K, Uehara T, Matsumoto Y, Tateishi A, Ohya M, Kito M, Aoki K, Kanno H: Ultrastructure of CIC-DUX4 sarcoma: the first pathological report. Ultrastruct. Pathol. 44(2): 237-244, 2020
  • 5. Yamamoto Y, Tsuzuki T, Akatsuka J, Ueki M, Morikawa H, Numata Y, Takahara T, Tsuyuki T, Tsutsumi K, Nakazawa R, Shimizu A, Maeda I, Tsuchiya S, Kanno H, Kondo Y, Fukumoto M, Tamiya G, Ueda N, Kimura G: Automated acquisition of explainable knowledge from unannotated histopathology images. Nat. Commun. 10(1): 5642, 2019
  • 6. Ohya M, Kobayashi M, Suzuki T, Kanno H, Nakazawa K.: Malignant peritoneal mesothelioma diagnosed 50 years post-radiotherapy for ovarian cancer in a patient with a history of multiple malignancies: An autopsy case. Mol. Clin. Oncol. 11(4): 397-400, 2019
  • 7. Ichimata S, Kobayashi M, Ohya M, Otsuki T, Yanagisawa K, Tateishi K, Kato A, Matsuo A, Kanno H.: A fulminant case of classical Hodgkin lymphoma: a diagnostic dilemma of Epstein-Barr virus-positive large B-cell neoplasms. Pathol. Int. 69(7): 407-413, 2019
  • 8. Hirashima K, Yue F, Kobayashi M, Uchida Y, Nakamura S, Tomotsune D, Matsumoto K, Takizawa-Shirasawa S, Yokoyama T, Kanno H, Sasaki K.: Cell biological profiling of reprogrammed cancer stem cell-like colon cancer cells maintained in culture. Cell Tissue Res. 375(3): 697-707, 2019
  • 9. Kustiarini DA, Nishigaki T, Kanno H, To H.: Effects of Morinda citrifolia on rheumatoid arthritis in SKG mice. Biol. Pharm. Bull. 42(3): 496-500, 2019
  • 10. Ohya M, Nakazawa K, Kanno H: Lower number of 5-hydroxymethylcytosine-expressing cells in plasma cell myeloma than in reactive plasma cell hyperplasia: A useful immunohistochemical approach for identification of neoplastic plasma cells. Pathology 51(1): 81-85, 2019
  • 11. Kobayashi M, Shimojo H, Shingu K, Harada M, Kanno H: Skin-limited arteritis of small muscular arteries with giant cell-rich granulomatous inflammation in a patient with polymyalgia rheumatica. Scand. J. Rheumatol. 47(6):509-510, 2018
  • 12. Ichimata S, Kobayashi M, Shimojo H, Katoh N, Yazaki M, Kanno H: Usefulness of gastroduodenal biopsy in the differential diagnosis of systemic AH amyloidosis from systemic AL amyloidosis. Histopathology 73(2): 230-239, 2018
  • 13. Kobayashi M, Sakai Y, Kariya Y, Sakai H, Hineno A, Oyanagi K, Kanno H: First pathological report of a de novo CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma patient presenting with Guillain-Barre syndrome-like neuropathy due to neurolymphomatosis. Neuropathology 38(4): 417-421, 2018
  • 14. Junaidi, Tateishi A, Kanno H: Induction of interleukin-10 in the stable transformants of human T-cell line expressing Epstein-Barr virus-encoded small RNAs. Shinshu Med. J. 66(3): 195-204, 2018
  • 15. Tateishi A, Ohira S, Yamamoto Y, Kanno H: Histopathological findings of pregnancy induced hypertension: Histopathology of early-onset type reflects two stage disorder theory. Virchows Arch. 472(4): 635-642, 2018
  • 16. Kobayashi M, Ogawa E, Okuyama R, Kanno H: In vasculitis of small muscular arteries, activation of vessel-infiltrating CD8 T cells seems to be antigen-independent. Virchows Arch. 472(2): 271-279, 2018
  • 17. Ichimata S, Kobayashi M, Honda K, Shibata S, Matsumoto A, Kanno H: Acquired amegakaryocytic thrombocytopenia previously diagnosed as idiopathic thrombocytopenic purpura in a patient with hepatitis C virus infection. Would J. Gastroenterol. 23(35): 6540-6545, 2017
  • 18. Yamamoto Y, Saito A, Tateishi A, Shimojo H, Kanno H, Tsuchiya S, Ito K, Cosatto E, Graf HP, Moraleda RR, Eils R, Grabe N: Quantitative diagnosis of breast tumors by morphometric classification of microenvironmental myoepithelial cells using a machine learning approach. Sci. Rep. 7:46732, 2017