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研究内容

一般の病院にはない、大学医学部附属病院の大きな特色は研究です。従来の治療法に限界を感じたとき、これを打破することが出来るのは唯一研究しかありません。世界的にスタンダードな教科書、up-to-dateな論文を読むことは大変重要なことです。しかしながら、大学で働く大学人はそのような教科書や論文を読む受信者だけではなく、それを送り出す発信者になることが出来るのです。これは大学人の使命であり義務でもあります。

若いうちから世界のトップレベルの研究室に留学できる、というのも当科の大きな特徴です。ありきたりな言い方ですが、学問には国境がなく、仕事を通してどこにでも行くことができます。海外に留学し、海外の研究者たちとディスカッションし、研究成果を発表することにより大きな自信と達成感が得られます。終生の師や友人を得ることがあるかもしれません。海外での留学生活は必ずや人生の財産となるでしょう。ぜひ当科に入局して海外に羽ばたいてください。

膵β細胞からのインスリン分泌機構の研究

糖尿病は膵臓から分泌される生体内唯一の血糖降下ホルモンであるインスリンの作用不足でおこります。インスリンは血糖値(血液中のブドウ糖濃度)の上昇などの刺激で膵臓から分泌されます。1型糖尿病では膵臓に存在するインスリン分泌細胞(膵β細胞)が自己免疫異常で破壊され最終的に消失し「インスリンの絶対的不足」に陥ります。一方、日本人糖尿病の95%をしめる2型糖尿病では肥満などのためにインスリン作用が低下することが発症要因として重要です。しかし2型糖尿病の本質的な病態は「膵β細胞からのインスリン分泌の低下」です。そして、このインスリン分泌能が長期的に低下していくことが特徴です。

我々は、このインスリン分泌機構について20年以上研究を重ねています。最も重要なインスリン分泌刺激物質はブドウ糖です。しかし、ブドウ糖がどのようなメカニズムでインスリン分泌を刺激するのかはまだ一部しか解明されていません。ブドウ糖濃度上昇によるATP感受性Kチャネル(KATPチャンネル)の閉鎖とそれに続く細胞内Ca2+濃度上昇による経路が関与していることは我々が研究を始めた20年前には明らかになっていました。1992年にこの経路とは別の経路によってブドウ糖がインスリン分泌刺激を起こすことを見出し、「KATPチャンネル非依存性経路」として報告し、その生理的な特性や、いくつかのメカニズムの仮説をたて検証してきました。

一方、インスリン分泌を刺激するペプチドとしてインクレチン(GIP, GLP-1)の重要性が最近注目されていますが、その作用のセカンドメッセンジャーであるcAMPの膵β細胞での作用メカニズムについても研究してきました。その結果、「KATPチャネル非依存性経路」と「cAMP」が相乗的に作用して効果的にインスリン分泌を惹起していることが明らかとなりました。この知見は糖尿病治療薬として期待されているDPP-IV阻害薬やGLP-1analogの作用を考えるさいに極めて重要です。

現在は「KATPチャネル非依存性経路」の分子基盤をプロテオーム解析という手法を駆使して解明する努力を続けています。また、cAMP作用の生理的な作用機構の解明にも挑んでいます。

 

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糖尿病の疫学、治療に関する臨床研究

糖尿病に関する臨床研究として:
(1)日本人の糖尿病の特徴についていくつかの横断研究を行い「日本人においては初期インスリン分泌能」が低下していることを世界に先駆け報告しました。特に、空腹時血糖値が正常でもやや高めの群では、初期インスリン分泌能が、そうでない群にくらべて半減していることを明らかにしました。
(2)糖尿病の診断基準の問題点について検証を行い、ブドウ糖負荷試験の重要性を指摘しました。
(3)高齢者糖尿病患者治療の前向き研究を通じて長野県における高齢者糖尿病患者の治療について、いくつかの重要な点を明らかにしました。高齢者の糖尿病患者では、既に合併症があり、病歴の長い場合でも、継続的治療を受け、安定したコントロール状態が維持できれば、健常者と変わらぬ「生活の質」と「寿命」がたもたれることが示され、まさに糖尿病は「一病息災」になりうることを明らかにできました。
(4)糖尿病性腎症の発症・進展予防に関する8年間の前向き・観察研究により、「早期腎症の発症予防と改善には厳格な血圧コントロールが極めて重要である」ことを証明しました。

近年注目されているメタボリック症候群に関しても調査しました。健常日本人男性のデータ解析の結果、アディポネクチン(脂肪細胞から分泌される善玉のサイトカイン)がインスリン感受性改善よりも直接的に抗動脈硬化作用を有しているが明らかになりました。また、高感度CRP(全身のわずかな炎症反応を反映する血液検査データ)が動脈硬化やメタボリック症候群と密接に関連していることを強く示唆するデータも得られました。

今後は、信州大学医学部附属病院を中心として長野県内の各関連病院と連携し、大規模共同研究を立案し、高齢者糖尿病や糖尿病性腎症の治療に関するエビデンスを構築し世界に向かって新たな知見を発信してまいります。


ベッドサイド型人工膵臓を用いた「病態解析」と「数日間の厳密な血糖コントロール」

ベッドサイド型人工膵臓

ベッドサイド型人工膵臓はコンピュータによる血糖制御により「糖尿病の病態に関する検査」や「高血糖に対する治療目的の厳密な血糖制御」を可能とするために開発されました。血糖値を連続的に測定する装置―計測部門(センサ)、この信号をインスリンおよびブドウ糖注入プログラムに従い変換する電子回路―情報処理・制御部門(プロセッサ)、自動的にインスリンおよびブドウ糖を注入する貯蔵部とポンプ―治療操作部門(エフェクタ)の3つを統合したフィードバック制御可能な装置です。
当院では保険診療で人工膵臓を用いることが認可されていますので、糖尿病の病態解析やインスリン抵抗性の定量的評価の目的で、必要な症例では人工膵臓を用いたグルコースクランプを施行しています。

今後は、院内の他診療科とも連携して「内科的疾患の急性期の血糖管理」「周術期の血糖管理」「救急症例の血糖管理」などに応用していく予定です。


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