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修士課程 医科学専攻

分子薬理学(薬理学)

分野の概要

我々の研究室では、主として循環器系のイオンチャネル、トランスポーターの分子レベルでの生理的・病態生理的意義の解明、薬物作用点としての解析を行っています。我々の研究の最終目標は、これらの解析を通して循環器系疾患の新しい薬物療法を見出すことです。具体的な研究内容については、下記の通りです。

研究テーマ

幼若心筋細胞におけるアンジオテンシンIIの強心作用の分子機序の研究
アンジオテンシンII(AngII)は、腎機能や血圧の調節に重要な役割を果たすホルモン/オータコイドですが、成人では高血圧、心肥大、心不全などの病態にも関与することが知られています。しかし古くからAngIIは、哺乳類が周産期に受ける強い循環ストレス(例えば、胎盤循環の消失、肺循環の開始、急激な左心室拍出量の増加と血圧上昇)に耐性を獲得するために、重要な役割を果たすと考えられています。しかしこれまでは、その分子機序は良くわかっていませんでした。私たちは、AT1受容体刺激が細胞内情報伝達経路を介して、亜急性に(2時間以上かけて)強心作用を生じることを見出しました。即ち、AT1受容体刺激が無い状態では心臓の収縮を引き起こすCaV1.2チャネルは、その近位C末端への遠位C末端(DCT)結合により自己抑制された状態にあります。またCaV1.2チャネルには、カゼインキナーゼ2(CK2)が、サイクリン依存性キナーゼ阻害分子p27に抑制を受けた状態で結合しています。AT1受容体刺激が起こると、AT1受容体は、βアレスチン2を介し、srcファミリーチロシンキナーゼ(SFK)にp27の88番目のチロシンをリン酸化させ、p27のCK2への抑制を解除します。するとCK2は、CaV1.2チャネルの近位C末端の1704番目のトレオニンをリン酸化し、DCTのチャネルへの抑制を解除し、チャネルを活性化します。これにより、活動電位に伴う細胞内へのCa2+流入が強まり、心臓の収縮が強まります。我々は、おそらくAngIIはこの分子機序を介して、周産期の児の循環ストレス耐性を形成していると考えています。

Gi/o共役型受容体阻害薬を用いた心不全治療法の研究
心不全は先進国の成人の重要な死亡原因であり、近年の薬物療法の進歩にもかかわらず、その予後は不良です。したがって、新たな心不全治療法の開発のため、更なる心不全の病態生理の解析が必要です。心不全の基本病態は、心室筋細胞内のCa2+動態の異常です。しかし、これまで心室筋細胞の興奮収縮連関の要であるL型Ca2+チャネルは心不全で機能異常をきたさないと言われてきました。しかし最近我々は、マウスの心不全モデルで、心室筋細胞のT管のL型Ca2+チャネル電流密度が半減することを初めて見出しました。そしてこの異常が、β2アドレナリン受容体およびM2ムスカリン性受容体によって活性化されたGi/o蛋白質により刺激された蛋白質脱燐酸化酵素PP2Aの機能亢進によることも見出しました。今後は、これらの受容体に対する阻害薬を用いた心不全の治療法を考案してゆきたいと考えています。

L型Ca2+チャネル阻害薬を用いた致死的不整脈治療法の研究
心筋細胞のL型Ca2+チャネルは、心筋細胞の活動電位幅の決定に重要な役割を果たします。我々は、膜電位依存性K+チャネル(IKr, IKsチャネル)が抑制され活動電位幅が延長したとき、活動電位第2相終末でL型Ca2+チャネルの脱活性化が障害され、早期後脱分極が発生することを見出しました。またこれと一致して、L型Ca2+チャネル阻害薬が、膜電位依存性K+チャネルの抑制により延長した活動電位を、正常の活動電位より、有意に高いポテンシーで短縮することを見出しました。このことは、L型Ca2+チャネル阻害薬が、torsades de pontesなどの致死的不整脈の原因となる、早期後脱分極に伴う心室筋内での再分極時間不均一性を補正する可能性を示唆しています。我々は、この結果に注目し、L型Ca2+チャネル阻害薬とβアドレナリン受容体阻害薬を併用した致死的不整脈の治療法を検討しています。

L型カルシウムチャネルの結合膜局在化機構
心筋や骨格筋には細胞膜と筋小胞体膜が近接する結合膜構造と呼ばれる部位が存在し、細胞膜上のL型Ca2+ チャネルと、筋小胞体膜上のリアノジン受容体は、この部位に集積し、機能的複合体を形成しています。筋肉が正常に収縮するために、これらの分子の集積が必要不可欠ですが、その詳細な機構はわかっていません。これを明らかにするために、私たちはL型Ca2+チャネルを欠損した骨格筋芽細胞をモデルとして検討を行いました。その結果、心筋型L型Ca2+チャネルが結合膜構造に集積するために、チャネルを構成するα1CサブユニットのC末端の近位側のアミノ酸配 列が必要であることを明らかにしました。また、この部位に変異を導入すると、活動電位によって起こるカルシウム放出が抑制されることも見いだしました。この機構をさらに詳細に解析することで、心筋や骨格筋の興奮収縮連関の分子基盤を明らかにできると考えています。

スタッフ

教授

山田 充彦

講師

中田 勉

助教

柏原 俊英

その他

1名

学生数

修士課程学生数

0名

研究室の所在及び連絡先

研究室の場所:医学部基礎棟2階
連絡先:myamada@shinshu-u.ac.jp

主要な成果/Major Publications

  1. Kashihara, T., Nakada, T., Kojima, K., Takeshita, T., and Yamada, M. (2017) Angiotensin II activates CaV1.2 Ca2+ channels through β-arrestin2 and casein kinase 2 in mouse immature cardiomyocytes. J. Physiol. (Lond.) 595: 4207-4225
  2. Kashihara, T., Hirose, M., Shimojo, H., Nakada, T., Gomi, S., Hongo, M. and Yamada, M. (2014) β2-Adrenergic and M2-muscarinic receptors decrease basal t-tubular L-type Ca2+ channel activity and suppress ventricular contractility in heart failure. Eur. J. Pharmacol. 724:122-131
  3. Nakada, T., Flucher, B.E., Kashihara, T., Sheng, X., Shibazaki, T., Horiuchi-Hirose, M., Gomi, S., Hirose, M., and Yamada, M. (2012) Proximal C-terminus of α1C subunits is necessary for junctional membrane-targeting of cardiac L-type calcium channels. Biochem. J. 448: 221-231
  4. Sheng, X, Nakada, T., Kobayashi, M., Kashihara, T., Shibazaki, T., Horiuchi-Hirose, M., Gomi, S., Hirose, M., Aoyama, T., Yamada, M. (2012) Two mechanistically distinct effects of dihydropyridine nifedipine on CaV1.2 L-type Ca2+ channels revealed by Timothy syndrome mutation. Eur. J. Pharmacol. 685: 15-23
  5. Kashihara, T., Nakada, T., Shimojo, H., Horiuchi-Hirose, M., Gomi, S., Shibazaki, T., Sheng, X., Hirose, M., Hongo, M., and Yamada, M. (2012) Chronic receptor-mediated activation of Gi/o proteins alters basal t-tubular and sarcolemmal L-type Ca2+ channel activity through phosphatases in heart failure. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 302: H1645-H1654
  6. Horiuchi-Hirose, M., Kashihara, T., Nakada, T., Kurebayashi, N., Shimojo, H., Shibazaki, T., Sheng, X., Yano, S., Hirose, M., Hongo, M., Sakurai, T., Moriizumi, T., Ueda, H., and Yamada, M. (2011) Decrease in the density of t-tubular L-type Ca2+ channel currents in failing ventricular myocytes. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 300(3): H978-88
  7. Yamada, M. (2011) Acid-sensing ion channels in blood volume regulation. Circ. J. 75(4): 781-782
  8. Yamada, M. (2010) Mitochondrial ATP-sensitive K+ channels, protectors of the heart. J. Physiol. (Lond.) 582: 283-286
  9. Yamada, M., Ohta, K., Niwa, A., Tsujino, N., Nakada, T., and Hirose, M.(2008) Contribution of L-type Ca2+ channels to early afterdepolarizations induced by IKr and IKs channel suppression in guinea-pig ventricular myocytes. J. Membr. Biol. 222: 151-166

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