grjバー アンジェルマン症候群
(Angelman Syndrome)

Gene Review著者: Charles A Williams, MD,  Daniel J Driscoll, PhD, MD
日本語訳者: 飯田崇博（信州大学医学部医学科），和田敬仁（信州大学医学部社会予防医学講座遺伝医学分野）  
Gene Review 最終更新日: 2005.11.8.　　            日本語訳最終更新日: 2006.2.20.

原文　http://www.genereviews.org/profiles/angelman

要約

疾患の特徴　

アンジェルマン症候群（AS）重篤な運動発達もしくは精神の遅滞，重篤な言語障害，歩行失調と四肢の振戦，頻繁に笑ったり，微笑んだり興奮したりといった不適当に愉快なふるまいをする独特の行動によって特徴づけられる．さらに小頭症と癲癇性の発作もよくみられる．発達遅滞はおおよそ生後6か月ごろに最初に気づかれる徴候であるが，ASに特徴的な所見は1歳を過ぎるまでは出現せず，正確な診断がつけられるまでに数年を要することもある．

診断･検査　

ASの診断は，臨床的な特徴と分子遺伝学的検査および/または細胞遺伝学的検査によって総合的になされる．ASの臨床診断基準が作成された．染色体の15q11.2−q13領域における親由来特異的DNAメチル化の解析では，ASの患者の約78％で所見が得られ，それらには欠失，片親性ダイソミー，刷り込み変異といったものがある．細胞遺伝学的に染色体の再配列が見られる（すなわち転座や逆位）患者は1％以下である．UBE3Aのシークエンス解析によって，さらに約11％で変異が見つかる．結果として分子遺伝学的検査によって患者の約90％の遺伝学的な変化を特定することが出来る．ASの典型的な表現型をもつ残りの10％の患者においては，遺伝機構がわからず，診断検査では分析できない．

臨床的マネジメント　

AS新生児の哺乳障害に対しては特別な乳首が必要になる．体重増加不良や嘔吐を伴う胃食道逆流は立位に保つことや蠕動促進剤を用いることで治療する．時に噴門部固定術が必要となる．バルプロ酸やクロナゼパム，トピラメイト，ラモトリジン，エトスクシミドなどの抗けいれん剤がけいれん発作の治療に用いられる．ヴィガバトリンやティガバインは避けるべきである．不安定あるいは歩行不能な小児には理学療法が奏功する．作業療法は運動制御や言語運動制御能力を高めるのに有用である．失調の強い小児に対しては補正椅子や固定装置が必要になる．言語療法は非言語的コミュニケーションに焦点があてられるべきである．イラストカードやコミュニケーションボードなどのコミュニケーション補助具をなるべく早い時期に用い，小児が十分に注意を向けられるようになったらすぐに身振り手振りによるコミュニケーションを教えるべきである．多動の強いAS小児に対しては教室に適応のための空間を用意する必要がある．一部の小児に対してはメチルフェニデートのような精神刺激薬が有効である．学校において個人ごとの融通の利く対応をすることは教育計画の上で非常に重要である．抱水クロラールやジフェニルヒダントインのような鎮静剤は夜間覚醒を改善する．斜視には外科的矯正が必要になることもある．便秘に対しては食物繊維や平滑剤が用いられる．整形外科的問題は補助具や手術で治療する．胸郭-腰椎装具が側彎症の治療に必要となることもある．重症例では外科的治療が行われる．

遺伝カウンセリング　

ASは，15q11.2-q13(AS/PWS)領域の母由来の刷り込みを受けている部分の欠失により引き起こされる．これは，少なくとも5つ知られている遺伝機構のうちの1つによって引き起こされる．ASに罹患している子どもの同胞のリスクは，AS/PWSに関与する母性領域の欠失を生じた遺伝機構に依存している．欠失や片親性ダイソミーをもつ子供の同胞のリスクは通常1％未満である．刷り込み変異やUBE3A遺伝子変異が原因の場合にはリスクは50％程度まで高まる．この場合は母方の親族もリスクを有する．細胞遺伝学的検査に認識できる染色体の再構成は遺伝性の場合もあるし，de novoの場合もある．原因となる遺伝機構が欠失，片親性ダイソミー，刷り込み変異，UBE3Aの変異，染色体の再構成の場合は出生前検査が可能である．

診断

臨床診断

ASの臨床診断基準は，米国のAS財団の科学勧告委員会との合同作業で策定された．新生児は一般的に通常の表現型を示す．発達の遅滞がはじめて見られるのは，生後6ヶ月あたりである．しかしながら，ASの独特の臨床症状は1歳くらいまで明らかにならない．正確な臨床診断が明らかになるまでには数年かかる．

罹患したすべての患者には一般的に次のことが見られる

罹患した80％以上の患者には次のことが見られる

罹患した80％未満の患者には次のことが見られる

検査

FISH　ASに罹患している患者の約70％では15q11.2-q13に4-6Mbの欠失が見られる．

注：この欠失はほとんどの場合D15S10やSNRPNプローブを用いたFISH解析で見つけることができるが，通常の染色体分析では検出できない．欠失の検出にCGHを用いることもできる．

細胞遺伝学的分析　ASに罹患している患者の1％以下ではあるが細胞遺伝学的検査で見ることができる15番染色体(15q11.2−q13を含む)の再構成（転座または逆位）が認められる．15q11.2-q13は550‐600バンドレベルの高分解能染色体研究およびFISH法を使用することで検知することができる．

分子遺伝学的検査

遺伝子　ASの基本的な特徴は母から伝えられたUBE3A対立遺伝子発現や機能が脳の特定領域で十分に得られないことによっておきる．

分子遺伝学的検査：臨床的利用

分子遺伝学的検査：臨床的検査法

注：異常な親特異的メチル化刷り込みでは，欠失によるAS，UPDによるAS，IDによるASを区別することはできないので，異常な親特異的メチル化刷り込みを持った患者の分子のメカニズムを識別するためには下記の方法によるさらなる検索が必要である．

表1　ASで用いられる分子遺伝学的検査

親特異的DNA刷り込み

検査法

検出される異常

異常の占める割合1

異常

FISH

4-6Mb欠失
15q11.2-q13

〜68％

片親性ダイソミー解析

片親性ダイソミー

〜7％

変異解析2

刷り込み変異

〜3％

正常

シークエンス解析

UBE3A変異

〜11％

 

 

 

 

1．AS患者の11％ではすべてのAS関連検査で異常を認めない．
2. 変異解析ではインプリント異常の10-20％を占める小欠失も検出できる．

検査結果の解釈

臨床的にはASと診断されながら11％あるいはそれ以上の患者で変異を同定できない理由としては，1）臨床診断が正しくない，2）UBE3Aの調節領域に同定できない変異が存在する，3）UBE3Aの機能に関連する他の未確認の機序や遺伝子変異がASの原因になっている，などがあげられる．

発端者の検査手順

診断目的

遺伝カウンセリング目的

まれではあるが再発率を変える染色体の再構成も起こりうるので，すべての患者にとって標準あるいは高分解能染色体分析を行うことが適切である．注：メチル化や片親性ダイソミー分析といったDNA分析は染色体の再構成を検出できない．

遺伝子レベルでの関連疾患

プラダーウィリー症候群（PWS）は，父から譲り受けた15q11.2-q13領域の欠失によって引き起こされる．この病気は，年長の子供の中のAngelman症候群とは臨床的に異なるが，2歳未満ではいくつかの共通点がある（例えば，食事摂取が困難，緊張低下および発達の遅滞）．

母由来の15q11.2-q13領域の重複はASともPWSとも異なる臨床像を呈する．15q11.2-q13重複では顔面奇形はないが軽度から中等度の学習障害をきたし，自閉症行動を伴うこともある．

臨床像

自然経過

出生前の発達史，胎児の発達，出生時体重および頭囲は通常正常である．ASの乳児では吸引がうまくできないための栄養摂取障害や筋低緊張がみられることがある．ASは幼児において運動発達の遅滞，筋肉の緊張低下，言語発達の遅滞によってまず疑われる．年少の幼児では，過度の高笑いあるいは笑いの発作という幸福な情動を伴う．子どもの50％は12ヶ月までに小頭症となる．斜視が生じる場合もある．腱反射亢進と共に振戦が12ヶ月以前に見られることもある．

発作は一般的には1〜3歳の間に生じ，広範なかつある程度特徴的な脳波変化を伴う．すなわち間欠性のスパイクおよびゆっくりとした波形を伴う高振幅のデルタ波，広範に出現する周期的なシータ波，また脳の後頭部1/3に出現する，小さなスパイクを伴う複雑な形状で周期的な5-6 Hz/秒の鋭いシータ波である．これらは通常，閉眼によって誘発される．発作の形態はさまざまで，大発作も小発作もみられる．乳児痙攣はまれである．脳MRIでは軽度の萎縮や髄鞘発育不全が見られるかもしれないが，構造的な病変は示さない．

ASに罹患した小児は平均的に2歳半から6歳までに歩行を開始するが，それは痙攣的で，ロボットのような堅い足取りで，前腕は上げられて曲げられ回内されている．そして急動性の動き，過度の笑い，突出した舌，よだれを垂らす，言語の消失などが見られる．罹患児の10％は独歩できない．睡眠障害はよくみられる．本質的にASに罹患している幼い子どもは皆，活動過多になり，性差はない．幼児とよちよち歩きの幼児は見たところでは物から物へと動き回って絶え間ない活動をし，自分の手や玩具を絶えず口に入れる．親たちは患児が眠りたがらず，異常な睡眠・覚醒サイクルを示すと言っている．睡眠障害はASの幼児で報告されており，異常な睡眠・覚醒サイクルは，行動治療計画で成果の得られたASの1人の子どもにおいて研究された．

注意持続時間の低下はほとんどで見られる．言語障害は重度である．1つあるいは2つの単語ですら正しい使い方は稀である．言葉を受容する能力は，言語表現の能力よりも常に発達している．ASのほとんどの年長の子どもや成人は，身振りで，あるいはコミュニケーションボードの使用によって，意思疎通ができる．身振り言語を効果的に流暢に使えるわけではない．

思春期AS患者の二次性徴は一般的に普通で，生殖は男性と女性両方にとって可能であると思われる．最近までASの男性か女性の生殖については記録がなかった．LossieとDriscoll（1999）は，15q11.2-q13に欠失のある母親からのASの遺伝を報告した．したがって，ASの患者において以前に生殖の観察がなかったのは生理学的理由よりは社会的理由や認識の問題によるものであったと思われる．

若年成人は痙攣発作が起こりうることを除けば身体的には健康である．便秘は一般的である．脊柱側弯症は，年齢が進むとより一般的になる．ASの患者にとって独立した生活は困難だが，大方は家や家に似た場所で生活することができる．寿命に関するデータはないが，ほとんど正常と思われる．

遺伝子型と臨床型の関連

一般に，いずれのASの遺伝学的機序による場合も，それぞれで重度の精神発達遅滞，動作の異常，特徴的な行動，会話や言語の重度の障害といった，ある意味で均一な臨床像を呈する．個々のグループ内では個人差は大きいものの，臨床的な違いは遺伝子型と関連している．これはおおまかに以下のようにまとめることができる．

浸透率　

UBE3AやIDの欠失はインプリンティングパターンにのっとり，父由来の変異は無症状である．

命名法

1980年代以前にはASは「幸福な人形症候群」(happy puppet syndrome)とよばれていた．これはDr. Harry Angelmanによる，彼の3名の患者でみられた操り人形のような歩行と笑いについての記載による部分が大きい．

頻度　

ASの頻度は，12,000〜20,000人に1人である．

鑑別診断

ASの鑑別診断で通常考慮される疾患としては原因不明の中枢性麻痺，レット症候群，特発性失調性脳症がある．

臨床的マネジメント

最初の診断時における評価

診断時の評価は神経学的な検索と良好な予防法に焦点があてられる．

症状に対する治療

二次病変の予防

患者は成人になるとより運動が少なく不活発になる．側彎症や肥満を進行させないために活動予定に注意を向けることは有用である．

経過観察

回避すべき薬物や環境

ヴィガバトリンやティガバインのような脳内GABAレベルを上昇させる抗痙攣剤を，痙攣の治療として用いるべきではない．

研究中の治療法

高用量の葉酸とベタインの経口投与に関する臨床研究が進行中である．これら薬剤はDNAメチル化経路を促進し，中枢神経系においてUBE3Aの父由来アレルの発現を増加させることが予測されている．ただしまだ論文報告はない．詳細については http://mrrc.pedi.bcm.tmc.edu/research%20areas/angelman.html　を参照のこと．

その他

舌を過剰に突き出すことは流涎を増加させる．これに対する治療法（唾液腺管の再移植やスコポラミンパッチの使用）は多くの場合あまり効果がない．

遺伝カウンセリング

「遺伝カウンセリングは個人や家族に対して遺伝性疾患の本質，遺伝，健康上の影響などの情報を提供し，彼らが医療上あるいは個人的な決断を下すのを援助するプロセスである．以下の項目では遺伝的なリスク評価や家族の遺伝学的状況を明らかにするための家族歴の評価，遺伝子検査について論じる．この項は個々の当事者が直面しうる個人的あるいは文化的な問題に言及しようと意図するものではないし，遺伝専門家へのコンサルトの代用となるものでもない．」

遺伝形式

ASは以下によって引き起こされる．1）母親から遺伝した15番染色体のコピー上のAS/PWS領域の欠失，2）父親から遺伝した15番染色体の2本のコピーがある父由来の片親性ダイソミー，3）刷り込み変異（ID），4）UBE3A遺伝子の変異，5）未知の機序．

患者家族のリスク
　
発端者の両親

発端者の同胞　

ASに罹患している患者の同胞のリスクは，家系発端者のASの遺伝機序に依存しており，表2に要約される．

表2　遺伝学的要因の違いによる，発端者の同胞がASに罹患するリスク

分子クラス

比率

遺伝学的機序

同胞のリスク

Ia

65-75％

4-6Mb欠失

＜1％

Ib

＜1％

不均衡型染色体転座あるいは遺伝性の小さな欠失

50％程度

IIa

3-7％

父由来片親性ダイソミー

＜1％

IIb

＜1％

ロバートソン転座のある父由来片親性ダイソミー

父親が15番染色体にロバートソン転座のある場合，ほぼ100％

IIIa

0.5％

刷り込み中心の欠失による刷り込み変異

母親も刷り込み中心の欠失がある場合50％程度

IIIb

2.5％

刷り込み中心の欠失のない刷り込み変異

おそらく＜1％

IV

11％

UBE3A変異

母親も変異がある場合約50％

V

10-15％

その他未確認の分子異常

大半の場合は家族性ではないが，リスクは50％程度

 

 

 

 

 

 

 

Ia.　欠失のある患者の母親は，均衡型の染色体再構成があるかを調べるために染色体とFISH解析を行うべきである．15番染色体の再構成に加えて，小さなマーカー染色体のある母親が報告されている．これらのマーカーは，片親性ダイソミーによって引き起こされるASとPWSの発症に関与している．さらに，PWSでは妊孕性が低下するにもかかわらず，PWS（父由来15q11.2-q13欠失により起こる）の女性から典型的なASの幼児が生まれた．これは，染色体の15q11.2-q13領域の刷り込みという現象を説明する．

Ib.　染色体再構成が発端者で確認された場合，その同胞や家族のリスクは，その再構成が遺伝性か非遺伝性かによって決まる．母親から受け継いだときASを引き起こし，父親から受け継いだときには正常となる小さな欠失は稀であるが，同胞の再発率を著しく変化させる．

IIa.　父由来のUPDによりASに罹患した家族あるいは発端者にロバートソン転座の見られない家族における同胞の再発率は1％未満である．この再発率の算出は，正常染色体を備え，UPDを有するAS患者での再発例がないこと，他の疾患でのUPDにおける経験，およびUPDのメカニズムに関する理論的な考察に基づいている．しかしながら，母由来の15番染色体で再発性の減数分裂の不分離が観察されたように再発率はゼロではない．さらに患者が前述のUPDで正常な核型であれば，ロバートソン転座が子におけるUPDの素因をつくったという稀な可能性を除外するために，父親の染色体分析もなされるだろう．

IIb.　UPDの患者は彼らが家族の再発率を増大させる父由来のロバートソン転座を有していないことを確認するために染色体分析をするべきである．

IIIa.　ICの欠失のある患者の母親は，表現型は正常であるがICの欠失を持っていることがある．こうした状況では，母親は父由来15番染色体上に新たな欠失変異を生じたか，あるいは15q11.2-q13領域の刷り込みメカニズムの中心となるICの欠失を父親から受け継いでいる．さらに，これらの母親の一部ではIC欠失を有する生殖細胞系モザイク現象が見られる．このような状況でIC欠失を持つ発端者の母親の末梢血による検査結果が正常であると，遺伝カウンセリングを複雑なものにする．発端者の母親に既知のIC欠失があるとき，その同胞のリスクは50％である．

IIIb.　IC欠失のない刷り込み異常は，すべてASの家族歴がない患者に認められ，おそらく母親の卵子形成中の15q11.2-q13における刷り込み過程で生じた新生突然変異による．したがって，そのような家族においては発端者の同胞のリスクは1％未満である．

IV.　UBE3A変異は遺伝性あるいは新生突然変異によるものである．加えて，UBE3A変異を伴うモザイク現象が記載されている．発端者の母親にUBE3Aの変異がある場合，その同胞のリスクは50％である．

V.　この分子クラスの大多数は家族性ではないが，2人以上の同胞が罹患した家系の報告がある．

発端者の子　ASの患者の生殖は今のところ1例だけしか報告されていない．子に対する再発率は遺伝カウンセリングの中で決定される．

他の家族　もし，UBE3A変異，IC欠失，あるいは染色体再構成が発端者の母親（あるいはUPDとロバートソン転座の場合の父親）で見られた場合，保因者である親の同胞には遺伝カウンセリングや遺伝子検査が勧められる．

遺伝カウンセリングに関連した問題

家族計画　遺伝的リスクの評価や遺伝カウンセリングは妊娠前に行われるのが望ましい．

DNAバンキング　DNAバンクは主に白血球から調製したDNAを将来の使用のために保存しておくものである．検査法や遺伝子，変異あるいは疾患に対するわれわれの理解が進歩するかもしれないので，特に発症原因が確定できない発端者のDNAの保存は考慮に値する．

出生前診断

高リスク　ASを引き起こす15q11.2-q13領域における全ての機知の分子遺伝的変化（つまり，分子クラスIa，Ib，IIa，IIb，IIIa，IIIb，IV；表2参照）は，妊娠約10〜12週での絨毛膜絨毛サンプリング（CVS）あるいは妊娠約15〜18週に通常行われる羊水穿刺によって得られる検体を用いたDNA解析や染色体/FISH解析で検出することができる．出生前検査は，発端者の遺伝学的機序が確定しており,カップルに対してまだ生まれていない彼らの子へのリスクについてカウンセリングを受けた後に行うべきである．というのも発端者の分子異常のタイプによってリスクも行う分子遺伝学的検査の内容も異なってくるからである．

低リスク　ASの家族歴のない,リスクの低い妊娠については以下のような状況でASを考慮する必要がある．

着床前診断　発端者で原因となる遺伝学的機序が明らかになっている家系では着床前診断が可能である．

原文　http://www.genereviews.org/profiles/angelman