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分子細胞生化学講座
分子細胞生化学講座

講座の概要

当研究室では、特に発癌遺伝子や癌抑制遺伝子、膜受容体、プロテンキナーゼ、RhoファミリーG蛋白、転写因子に焦点をあてて、上記の問題にとりくみ、多くの実績をあげてきました。研究手法は、分子生物学的、生化学的、細胞生物学手法、及びマウス実験を総動員して行っています。

研究テーマ

最近のテーマは、NADPHoxidase(Nox)ファミリー遺伝子の癌化における機能的役割の解明である。Noxは、NADPHを基質として、活性酸素(O2-)を産生する膜酵素で、貧食細胞に存在して、病原菌を殺し、生体防御の役目をもつ。ところが新しいファミリー遺伝子が、1999年以来発見され、自然免疫以外の生命現象における役割が示唆され、それを解明することが、重要な問題となっている。癌細胞では、活性酸素の産生が高く発癌の原因になっていると考えられてきた。私たちは、Nox1がRas発癌遺伝子で癌化した細胞の癌形質、造腫瘍能を媒介することを発見し、Ras癌化の新モデルを提唱した(Cancer Res. 2004)。また、Nox4がヒト膵臓癌細胞では、抗アポプトーシス作用をもち(Oncogene, 2006)、メラノーマでは細胞周期 (G2/Mチェックポイント)の調節を介して(Cancer Res, 2009)、癌細胞の増殖に寄与することを見出した。さらに、Nox1がPTPホスファターゼ(J. Biol. Chem, 2007)や血管新生(Oncogene, 2008)とマトリックスプロテアーゼMMP-9産生 (J. Biol. Chem. 2010) を調節し、浸潤・転移に寄与することを明らかにした。GATA-6がNox1遺伝子の転写因子であることも解明した(Oncogene, 2008)。制癌剤の開発に向けてNoxの阻害剤の探索も行っている。今後このシグナル伝達機構を詳細に検討し、がん診断・治療への応用も追究する。

主な成果

  1. Shinohara, M., Adachi, Y., Mitsushita, J., Kuwabara, M., Nagasawa, A., Harada, S., Furuta, S., Zhang, Z., Sehell, K., Miyazaki, H., and Kamata, T.Reactive oxygen Generated by NADPH Oxidase 1 (Nox1) Contributes to Cell Invasion by Regulating Matrix Metalloprotease-9 Production and Cell Migration. JBC .285: 4481-4488, 2010.
  2. Kamata, T.　Roles of Nox1 and other Nox isoforms in cancer development.Cancer Sci. 100: 1382-1388, 2009
  3. Yamaura,M., Mitsushita, J., Furuta, S., Kiniwa, Y., Ashida, A., Goto, Y., Shang, WH., Kubodera, M., Kato, M., Saida, T., and Kamata. T. NADPH oxidase 4 contributes to transformation phenotype of melanoma cells by regulating G2-M cell cycle progression. Cancer Res. 69: 2647-2654, 2009.
  4. Wei, Chen., Shang, W.H., Adachi, Y., Hirose, K., David M, Ferrari., and Kamata, T.  A possible biochemical link between NADPH oxidase (Nox)1 redox-signaling and ERp72.  Biochemical J. 416:55-63, 2008.
  5. Adachi, Y., Shibai, Y., Mitsushita, J., Shang, WH., Chen, W., and Kamata, T. Oncogenic Ras upregulates NADPHoxidase (Nox)1 gene expression through MEK-ERK-dependent phosphorylation of GATA-6. Oncogene 27: 4921-4932, 2008.
  6. Komatsu, D., Kato, M., Nakayama, J., Miyagawa, S. and Kamata, T. Nox1 plays a critical mediating role in oncogenic Ras-induced vascular endothelial growth factor expression. Oncogene 27: 4724-4732, 2008.
  7. Shinohara, M., Shang, WH., Kubodera, M., Harada, S., Mitsushita, J., Katoh, M., Miyazaki, H., Sumimoto, H. and Kamata, T. Nox1 redox-signaling mediates oncogenic Ras-induced disruption of stress fibers and focal adhesions by down-regulating Rho. J. Biol. Chem. 282:17640-17648, 2007.
  8. Mochizuki, T., Furuta, S., Mitsushita, J., Shang, W.H., Yamaura, M., Ishizone, S., Nakayama, J., Konagai, A., Hirose, K., Kiyosawa, K., and Kamata, T. Inhibition of NADPHoxidase 4 activates apoptosis via the AKT/apoptosis signal-regulating kinase 1 pathway in pancreatic cancer PANC-1 cells. Oncogene.25:3699-3707,2006.
  9. Mitsushita, J., Lambeth,D., and Kamata, T. The superoxide-generating oxidase Nox1 is functionally required for Ras oncogene transformation. Cancer Res. 64: 3580-3585, 2004.
  10. Shang, W.H., Adachi, Y., Nakamura, A., Copeland, T., Kim, SP., and Kamata, T. Regulation of Amphiphysin1 by Mitogen-activated protein kinase. J. Biol.Chem.279:40890-40896, 2004.
  11. Furuta, S., Hidaka, E., Ogata, A., Yokota, S., and Kamata, T. Ras is involved in the negative control of autophagy through the class I PI3- kinase. Oncogene 23: 3898-3904, 2004.
  12. Furuta, S., Miura, K., Copeland, T., Shang, W.H, Oshima, A., and Kamata, T. Light Chain 3 associates with a Sos1 guanine nucleotide exchange factor: its significance in the Sos1-mediated Rac1 signaling leading to membrane ruffling. Oncogene 21: 7060-7066,2002.
  13. Miura, K., Miyazawa, S., Furuta, S., Mitsushita, J., Kamijo, K., Ishida, H., Miki, T., Suzukawa, K., Resau. T., Copeland, T., Kamata, T. The Sos1-Rac1 signaling. J.Biol.Chem. 276: 46276-46283, 2001

スタッフ

教授 鎌田　徹
准教授・講師 安達 喜文
助教 古田　秀一、加藤　真良

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