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研究室紹介
最近の主な研究業績
メラノーマ
- 臨床試験のお知らせ
- 樹状細胞免疫療法

研究案内

皮膚科学研究室紹介

　信州大学医学部皮膚科学教室では、「悪性黒色腫（メラノーマ）」と乾癬を研究のメインテーマに据え、診断から治療まで様々なアプローチで研究を行っています。 2011年４月現在、大学院生６名、助教５名、実験助手２名が基礎研究に取り組んでいます。これまでに、悪性黒色腫のダーモスコピー診断と遺伝子診断に関しては世界的な業績を上げており、最近はさらに分子標的治療や免疫療法など進行期悪性黒色腫に対する新しい治療法の開発にも力を入れています。乾癬に関しては、病態の解明、および病勢の指標となる因子の探索に取り組んでおります。

★毎週木曜日にラボミーティング（研究会議）、毎週土曜日にジャーナルクラブ（抄読会）を開催し、意見の交換と知識の拡充、研究心の活性化につとめています。

黒色腫など皮膚腫瘍に関する研究

1.　掌蹠の色素性病変の診断に関する研究

　当教室では過去20年以上にわたり肢端黒色腫早期病変の臨床・病理学的研究を行い、肢端黒色腫早期病変診断のためのガイドラインを提唱してきました。特に当教室が明らかにしてきた掌蹠の色素性病変のダーモスコピー所見の特徴に基づく最新の診断アルゴリズムは内外で高い評価を受けています。

2.　肢端黒色腫細胞株の樹立とその生物学的性状の解析

　基礎的研究に用いうる肢端黒色腫細胞株は世界的にもほとんど存在しませんが、当教室では独自の手法を用いて複数の細胞株の樹立に成功しており、それらの生物学的性状や分子異常の解析を行っています。

3.　黒色腫のシグナル伝達の解明と新しい分子標的治療の開発

　日本人の悪性黒色腫の過半数を占める肢端部および粘膜の黒色腫について、シグナル伝達や遺伝子異常の解明とそれに基づく新しい分子標的治療の開発を行っています。これらの黒色腫にはMAPKシグナル経路を標的とした治療が有効であることがわかってきています。特にチロシンキナーゼ受容体のKITを抑制するイマチニブやスニチニブに関して、有効性を検討しています。

4.　皮膚悪性腫瘍の診療における各種画像検査の有用性の検証

　皮膚腫瘍の診断における画像検査の有用性を研究しています。ダーモスコピーや高周波エコーなどを用いて多数の症例の検討を行い、ダーモスコピーや高周波エコーが悪性黒色腫や基底細胞癌の術前評価に有用であることを見出しています。

5.　現在進行中のプロジェクト

（１）ハイパースペクトルカメラを用いた爪悪性黒色腫の新規診断法の開発（早稲田大学との共同研究）

（２）悪性黒色腫細胞におけるToll-like 受容体の発現とその機能の解析

（３）進行期悪性黒色腫患者の末梢血循環メラノーマ細胞の分離と遺伝子解析

（４）皮膚腫瘍の非侵襲的遺伝子診断法の開発

（５）悪性黒色腫患者における抑制性T細胞やマクロファージの解析

（６）悪性黒色腫のがん幹細胞の同定（東京医科歯科大学との共同研究）

（７）悪性黒色腫に対する樹状細胞ワクチン療法の開発

（８）悪性黒色腫に対する新規ペプチドワクチン療法の開発（国立がん研究センター東病院との共同研究）

乾癬に関する研究

1.　乾癬患者の表皮におけるE-FABPの解析

　乾癬患者の表皮では、表皮脂肪酸結合タンパク(E-FABP)という脂肪酸代謝に関わる分子が過剰に発現しています。 E-FABPノックアウトマウスを用いた基礎的な解析により、E-FABPはNF-kBを介して表皮細胞の分化を制御していることがわかってきました。乾癬ではメタボリック症候群が多いことをふまえ、乾癬をE-FABPを始めとした脂質代謝の面から研究しています。

2.　乾癬の病態に関わる分子に対する分子生物学的な解析

　乾癬では表皮、免疫細胞、血管内皮などさまざまな細胞の異常が生じています。これらの細胞の制御に深く関わる分子の働きを基礎と臨床の両面から、解析を進めています。

その他の研究

アトピー性皮膚炎の自主研究（日本大学板橋病院、東北大学との共同研究）

　アトピー性皮膚炎は遺伝的素因を背景とし、皮膚の乾燥と湿疹病変の軽快と増悪を慢性的にくりかえす疾患です。これまで、本症の外用療法は悪化したときに強い炎症抑制効果を示すステロイド外用を行い、軽快したら保湿剤などを使う治療が主体でした。しかし、この方法では湿疹の悪化を繰り返すため、患者さんのQOL（生活の質）を損ないがちです。現在、中等症以上のアトピー性皮膚炎患者さんにご協力いただいて、薬の使い方を工夫することによって悪化を繰り返さないことを目標にした自主研究を行っています。連絡先：木庭幸子

最近の主な研究業績

Clinical Research & Reports (English)

1. The whiteboard marker as a useful tool for the dermoscopic "furrowink test".: Uhara H, Koga H, Takata M, Saida T. Arch Dermatol. 2009 Nov;145(11):1331-2.
2. Dermoscopy of pigmented lesions on mucocutaneous junction and mucousmembrane.: Lin J, Koga H, Takata M, Saida T. Br J Dermatol. 2009 Aug 10.
3. A pilot study of human interferon beta gene therapy for patients withadvanced melanoma by in vivo transduction using cationic liposomes.: Matsumoto K, Kubo H, Murata H, Uhara H, Takata M, Shibata S, Yasue S, Sakakibara A, Tomita Y, Kageshita T, Kawakami Y, Mizuno M, Yoshida J, Saida T. Jpn J Clin Oncol. 2008 Dec;38(12):849-56.
4. Interstitial granulomatous dermatitis with plaques.: Sakaizawa K, Hasegawa J, Kawachi S, Takata M, Saida T, Ikegawa S. Eur J Dermatol. 2008 Sep-Oct;18(5):600-1.
5. Herpes zoster histopathologically mimicking CD30-positive anaplasticlarge cell lymphoma.: Shiohara J, Koga H, Uhara H, Takata M, Saida T, Uehara T. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009 May;23(5):618-9.
6. A case of primary Epstein-Barr virus-associated cutaneous diffuse large B-cell lymphoma unassociated with iatrogenic or endogenous immune dysregulation.: Tokuda Y, Fukushima M, Nakazawa K, Oguchi S, Koganehira Y, Yamaura M, Iijima M, Murata H, Uhara H, Takata M, Saida T, Katsuyama T, Nakamura S. J Cutan Pathol. 2008 Jul;35(7):666-71.
7. Eccrine porocarcinoma: clinical and pathological studies of 12 cases.: Shiohara J, Koga H, Uhara H, Takata M, Saida T. J Dermatol. 2007 Aug;34(8):516-22.

Basic Research (English)

1. Polyclonality of BRAF mutations in acquired melanocytic nevi.: Lin J, Takata M, Murata H, Goto Y, Kido K, Ferrone S, Saida T. J Natl Cancer Inst. 2009 Oct 21;101(20):1423-7.
2. Molecular pathogenesis of malignant melanoma: a different perspective from the studies of melanocytic nevus and acral melanoma.: Takata M, Murata H, Saida T. Pigment Cell Melanoma Res. 2009 Sep 25.
Aberrant Fatty Acid-Binding Protein-7 Gene Expression in Cutaneous Malignant Melanoma.: Goto Y, Koyanagi K, Narita N, Kawakami Y, Takata M, Uchiyama A, Nguyen L, Nguyen T, Ye X, Morton DL, Hoon DS. J Invest Dermatol. 2009 Jul 9.
3. NADPH oxidase 4 contributes to transformation phenotype of melanoma cells by regulating G2-M cell cycle progression.: Yamaura M, Mitsushita J, Furuta S, Kiniwa Y, Ashida A, Goto Y, Shang WH, Kubodera M, Kato M, Takata M, Saida T, Kamata T. Cancer Res. 2009 Mar 15;69(6):2647-54.
4. Pathological activation of KIT in metastatic tumors of acral and mucosal melanomas.: Ashida A, Takata M, Murata H, Kido K, Saida T. Int J Cancer. 2009 Feb 15;124(4):862-8.
5. Downregulated melanogenic paracrine cytokine linkages in hypopigmented palmoplantar skin.: Hasegawa J, Goto Y, Murata H, Takata M, Saida T, Imokawa G. Pigment Cell Melanoma Res. 2008 Dec;21(6):687-99.
6. Activation of Toll-like receptors 2, 3, and 4 on human melanoma cells induces inflammatory factors.: Goto Y, Arigami T, Kitago M, Nguyen SL, Narita N, Ferrone S, Morton DL, Irie RF, Hoon DS. Mol Cancer Ther. 2008 Nov;7(11):3642-53.
7. Human high molecular weight-melanoma-associated antigen: utility for detection of metastatic melanoma in sentinel lymph nodes.: Goto Y, Ferrone S, Arigami T, Kitago M, Tanemura A, Sunami E, Nguyen SL, Turner RR, Morton DL, Hoon DS. Clin Cancer Res. 2008 Jun 1;14(11):3401-7.
8. CD8+ Foxp3+ regulatory T cells mediate immunosuppression in prostate cancer.: Kiniwa Y, Miyahara Y, Wang HY, Peng W, Peng G, Wheeler TM, Thompson TC, Old LJ, Wang RF. Clin Cancer Res. 2007 Dec 1;13(23):6947-58.
9. Tumor-infiltrating gammadelta T cells suppress T and dendritic cell function via mechanisms controlled by a unique toll-like receptor signaling pathway.: Peng G, Wang HY, Peng W, Kiniwa Y, Seo KH, Wang RF. Immunity. 2007 Aug;27(2):334-48.
10. Genetic and epigenetic alterations in the differential diagnosis of malignant melanoma and spitzoid lesion.: Takata M, Lin J, Takayanagi S, Suzuki T, Ansai S, Kimura T, Cerroni L, Saida T. Br J Dermatol. 2007 Jun;156(6):1287-94.
11. Establishment of a novel melanoma cell line SMYM-PRGP showing cytogenetic and biological characteristics of the radial growth phase of acral melanomas.: Murata H, Ashida A, Takata M, Yamaura M, Bastian BC, Saida T. Cancer Sci. 2007 Jul;98(7):958-63.
12. Genetic alterations in melanocytic tumors.: Takata M, Saida T. J Dermatol Sci. 2006 Jul;43(1):1-10. Review.
13. High frequency of BRAFV600E mutation in acquired nevi and small congenital nevi, but low frequency of mutation in medium-sized congenital nevi.: Ichii-Nakato N, Takata M, Takayanagi S, Takashima S, Lin J, Murata H, Fujimoto A, Hatta N, Saida T. J Invest Dermatol. 2006 Sep;126(9):2111-8.
14. A new melanoma antigen fatty acid-binding protein 7, involved in proliferation and invasion, is a potential target for immunotherapy and molecular target therapy.: Goto Y, Matsuzaki Y, Kurihara S, Shimizu A, Okada T, Yamamoto K, Murata H, Takata M, Aburatani H, Hoon DS, Saida T, Kawakami Y. Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):4443-9.
15. Early cancers of the skin: clinical, histopathological, and molecular characteristics.: Takata M, Saida T. Int J Clin Oncol. 2005 Dec;10(6):391-7. Review.
16. Specific dermoscopy patterns and amplifications of the cyclin D1 gene to define histopathologically unrecognizable early lesions of acral melanoma in situ.: Yamaura M, Takata M, Miyazaki A, Saida T. Arch Dermatol. 2005 Nov;141(11):1413-8.
17. Constitutive activation of the mitogen-activated protein kinase signaling pathway in acral melanomas.: Takata M, Goto Y, Ichii N, Yamaura M, Murata H, Koga H, Fujimoto A, Saida T. J Invest Dermatol. 2005 Aug;125(2):318-22.
18. Toll-like receptor 8-mediated reversal of CD4+ regulatory T cell function.: Peng G, Guo Z, Kiniwa Y, Voo KS, Peng W, Fu T, Wang DY, Li Y, Wang HY,Wang RF. Science. 2005 Aug 26;309(5739):1380-4.

進行期悪性黒色腫（メラノーマ）

臨床試験のお知らせ

1.　βインタフェロン遺伝子治療

　試験は終了しました。

2.　進行期メラノーマに対する温熱免疫療法

　試験は終了しました。

樹状細胞免疫療法について

1）治療の概要

進行期の悪性黒色腫（メラノーマ）患者さんの末梢血から採取した血液細胞からがん免疫のキーとなる樹状細胞を培養し、患者さん自身の腫瘍組織溶解液で刺激したものをワクチンとして接種します。樹状細胞の培養は、信州大学医学部附属病院の先端細胞治療センターで行われます。

2）対象

　転移病巣を有する進行期メラノーマの患者さんが対象となります。

3）治療費用

　自費診療で行われます。１コース（樹状細胞接種５～７回）あたりの費用はおよそ150万円です。

4）問い合わせ先

　治療に関するお問い合わせは下記まで。

信州大学医学部皮膚科　木庭　幸子
TEL: 0263-37-2647
FAX: 0263-37-2646
e-mail: ykiniwa@shinshu-u.ac.jp

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研究案内

皮膚科学研究室紹介

1. 掌蹠の色素性病変の診断に関する研究

2. 肢端黒色腫細胞株の樹立とその生物学的性状の解析

3. 黒色腫のシグナル伝達の解明と新しい分子標的治療の開発

4. 皮膚悪性腫瘍の診療における各種画像検査の有用性の検証

5. 現在進行中のプロジェクト

1. 乾癬患者の表皮におけるE-FABPの解析

2. 乾癬の病態に関わる分子に対する分子生物学的な解析