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テーマ3:家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の病因の解明と新たな薬物療法の開発

FAPは,トランスサイレチン(TTR)蛋白が不溶性のアミロイドを形成して全身に沈着する常染色体優性の疾患である.TTR遺伝子の変異が本疾患の原因であるが,タンパク質細胞レベルでの発症機序は不明であった.我々の研究グループでは,変異TTR蛋白のエネルギー学的な安定性が試験管内でのアミロイド原性(アミロイド線維の形成のし易さ)と細胞からの分泌効率を規定し,生体でのアミロイドーシスの重症度と臓器特異性に深く関与していることを見いだした(Cell, 2006).現在TTR蛋白の本来の構造を安定化させる薬剤を用いた,アミロイドーシスの新たな薬物治療の開発に取り組んでいる(Amyloid, 2006, Neurosci Res, 2006).

小胞体に存在しているTTR(小胞体の品質管理テストをパスしたTTRのみが分泌される)
細胞内のTTR
細胞内のTTR
小胞体マーカー
小胞体マーカー
Merge
Merge
説明図

TTRアミロイドーシスに対する新規治療法.TTR蛋白の天然構造である四量体に結合する薬剤を用いて,天然構造を安定化させることによりアミロイドーシスを治療する.

関連した主な業績・発表

  • Sekijima Y, Wiseman LR, et al: The biological and chemical basis for tissue selective amyloid disease. Cell 121: 73-85, 2005.
  • Sekijima Y, Dendle MT, Kelly JW: Orally administered diflunisal stabilizes transthyretin against dissociation required for amyloidogenesis. Amyloid 13: 236-249, 2006
  • Tojo K, Sekijima Y, et al: Diflunisal stabilizes familial amyloid polyneuropathy-associated transthyretin variant tetramers in serum against dissociation required for amyloidogenesis. Neurosci Res 56: 441-449, 2006
  • Sekijima Y, et al: Transthyretin Amyloidosis in: GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource [database online]. Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2009. Available at http://www.genetests.org
  • Johnson SM, Wiseman RL, Sekijima Y, et al: Native state kinetic stabilization as a strategy to ameliorate protein misfolding diseases: A focus on the transthyretin amyloidoses. Acc Chem Res 38: 911-921, 2005.
  • Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW: Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab Invest 84: 545-552, 2004.
  • Sekijima Y, Tokuda T, et al: Serum transthyretin monomer in patients with familial amyloid polyneuropathy. Amyloid 8: 257-262, 2001.
  • Sekijima Y, Hammarstrom P, et al: Energetic characteristics of the new transthyretin variant A25T may explain its atypical central nervous system pathology. Lab Invest 83: 409-17, 2003.
  • Hammarstrom P, Sekijima Y, et al: D18G transthyretin is monomeric, aggregation prone, and not detectable in plasma and cerebrospinal fluid: a prescription for central nervous system amyloidosis? Biochemistry 42:6656-6663, 2003.
  • 関島良樹:TTRアミロイド沈着の分子機構とその抑制.医学のあゆみ229:349-356,2009
  • 関島良樹:トランスサイレチンアミロイドーシスの発症メカニズムと治療戦略.細胞工学 26:162-167, 2007
  • 関島良樹,池田修一:家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)の病態の多様性と薬物療法への展望,Annual Review神経2006, p75-82,中外医学社,東京,2006.
  • 関島良樹:Transthyretinアミロイドーシスの発症メカニズム.実験医学 23:2162-2165,2005.