信州大学

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信州大学医学部付属病院

信州大学医学部内科第二教室

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研究内容

胃腸班

胃腸班

基礎的研究

1) 胃癌やバレット腺癌発生の制御機構
信州大学大学院医学系研究科分子病理学教室と共同で胃腺粘液糖鎖による胃癌やバレット腺癌発生の制御機構について研究している.特に,幽門腺細胞や副細胞から分泌される糖鎖の末端にα1,4結合したN-アセチルグルコサミン(αGlcNAc)を含む糖蛋白質とHelicobacter pyloriとの関連,胃癌やバレット腺癌発症との関連について検討している.
2) 消化管癌の病理組織学的特徴
信州大学医学部病態解析診断学教室と共同で消化管癌の病理組織学的特徴について研究している.小腸癌の診断に有用な免疫組織化学的マーカーとしてInsulin-Like Growth Factor II mRNA-Binding Protein 3 (IMP3)を提唱し,また,CD44v9陽性の十二指腸癌の臨床病理学的特徴を解明した.
3) 炎症性腸疾患の感受性遺伝子
炎症性腸疾患の発症や病型と関連する感受性遺伝子について研究している.獲得免疫に関連するIL23RやIL12RB2,IL10遺伝子、自然免疫に関連するLY75遺伝子などが炎症性腸疾患と関連することを明らかにした.

臨床的研究

1) 内視鏡操作法
上部消化管内視鏡の効率的な操作法について研究している.内視鏡治療における効率的で安全な内視鏡操作法としてLoop-forming method(ループ形成法)を提唱し,習得のための練習器具を作成し技術の習得を図っている.
2) Helicobacter pylori感染症
Helicobacter pylori(H.pylori)感染症と関連する胃癌の発生,除菌治療,若年者におけるスクリーニング検査について研究している.H.pylori感染診断として6点定点生および組織培養を行い,胃炎の進展と発癌との関連やより有効な除菌レジメンについて検討している.また,全国に先駆けて高校の健康診断に抗H.pylori尿中抗体検査を導入し,若年者のH.pylori陽性率,胃炎の特徴,除菌治療の安全性,スクリーニング検査の有用性を検討している.
3) 潰瘍性大腸炎の内視鏡所見と組織学的炎症
潰瘍性大腸炎の内視鏡スコアと組織学的炎症の関連について研究している.潰瘍性大腸炎の内視鏡スコアとしてulcerative colitis endoscopic index of severity(UCEIS)を用い,生検組織における炎症との関連や内視鏡スコアおよび組織学的炎症スコアと臨床的再燃やColitic cancer発症との関連について検討している.

肝臓班

肝臓班

基礎的研究

1) C型肝炎
我々は、劇症化C型肝炎患者の血清中から全長HCV遺伝子を単離し、その全塩基配列の決定を基に、遺伝子型1bの全長型repliconシステム(TPF-1)の開発に成功した。
Production of infectious HCV genotype 1b virus in cell culture using a novel Set of adaptive mutations. Mori KI, Matsumoto A, Maki N, Ichikawa Y, Tanaka E, Yagi S. BMC Microbiol. 2016 Sep 27;16(1):224.
2) B型肝炎ウイルス(HBV)コア関連抗原、HBV RNA測定系
B型慢性肝炎におけるHBVの活動性は通常血中HBV DNAの測定により判定されている。
しかし、Lamivudineなどの抗ウイルス薬投与下では、血中HBV DNAはHBVの活動性を反映しない。
これは、肝細胞中にcccDNAの形でウイルス遺伝子が残存するためである。このcccDNAの排除は極めて難しく、B型肝炎が難治である重要な要因である。
当科では、このcccDNAやここから転写されるHBV RNAに注目した研究を展開している。
3) 自己免疫性肝疾患
日本人における自己免疫性肝炎の疾患感受性にHLA-DR4が関連していることを初めて報告して以来、HLA領域および非HLA領域における疾患関連遺伝子を複数同定し、報告してきた。
また、原発性胆汁性胆管炎においても同様な検討を行っている。遺伝的要因の解析により、より特異的な治療法の開発を目指している。
4) 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)
近年、腸内細菌のNAFLDへの関与が示されてきている。その多くはマウス実験により、エンドトキシン血症などが原因と考えられているが、ヒトでも同様な機序で発症するのかどうかについては議論の余地がある。当グループではエンドトキシン血症の代理マーカーを用いた病態解析を行っている。

臨床的研究

1) C型肝炎
直接作動型抗ウイルス薬(DAAs)の登場により、C型肝炎の治療は大幅に進歩した。しかし、ウイルス排除後も肝発癌の可能性が残るため定期的な観察が欠かせない。この発癌を予測する因子について、遺伝学的あるいは肝線維化マーカーなどの観点から検討を行っている。
また、DAAs治療前後において、脂質プロファイルが大きく変わることから、このメカニズムを解明し、脂質代謝異常に対する治療・長期合併症の予防という観点から、precision medicineの確立を目指す研究を行っている。
2) B型肝炎
B型慢性肝炎に対して核酸アナログ薬(NA)による抗ウイルス療法が主流となり、発癌率や肝硬変への進展率は著明に改善した。一方でNAは内服中止可能となる明確な基準が示されておらず、内服が長期に及ぶ患者さんが存在する。我々は再燃リスクなどの観点から検討を進め、中止基準を提唱した。
また、NA後にインターフェロン治療を行うシーケンシャル療法の有効性・安全性について、多施設共同研究により検討を進めている。
3) 肝細胞癌(HCC)
HCCについてはB型・C型肝炎など背景肝疾患が明らかなものもあれば、明確な背景は指摘できない場合(non-B non-C HCC)もある。当グループではnon-B non-C HCC例の検討から、肝線維症および脂肪化がHCCのリスクと同定した。一方で、それらやアルコール、HBV既往感染などを認めない例の肝発癌も確認されており、今後も検討を継続する必要がある。
4) 自己免疫性肝疾患
30年以上前より、自己免疫性肝炎、および原発性胆汁性胆管炎の多数の患者を経過観察しており、治療効果、合併疾患、予後と遺伝的背景との関連を研究している。このような揺ぎ無い土台に立脚した客観的な研究が可能であることは、特に、長野県のような周囲を山々に囲まれ、隣接都道府県への患者および医師の移動が少ない信州大学の特色である。
5) 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)
NAFLDの予後に関して肝線維化の重要性が示されている。この肝線維化が進行しやすい状態について、既存の臨床検査所見から推察できるのか、あるいは新規バイオマーカーが有用なのか検討を行っている。これを把握することができれば、治療の具体的なターゲットとできる可能性がある。また、NAFLDの病態を規定する因子の一つに脂肪沈着があるが、予後や肝線維化などとの関係はこれまで示されていない。この肝脂肪沈着を定量評価することで新たな知見が得られないか、検討を重ねている。

胆膵班

胆膵班

IgG4関連疾患

1)自己免疫性膵炎
自己免疫性膵炎は、黄疸や腹痛などの症状を引き起こし、ステロイド治療が著効する。当科での研究により血清IgG4という免疫グロブリンが高頻度かつ特異的に上昇することが発見され、膵以外にも胆管、涙腺・唾液腺、肺、腎、後腹膜といった全身の臓器で腫大や壁肥厚、線維化を呈することが明らかになった。現在では、全身性の疾患としてIgG4関連疾患と呼称されており、自己免疫性膵炎はIgG4関連疾患の膵病変と考えられている。自己免疫性膵炎、IgG4関連疾患の長期予後や血清学的所見、画像所見、病理組織学的所見など、これまで多数の報告をしてきたが、病態や適切な治療法の解明に向けて更なる検討を続けている。
2)IgG4関連硬化性胆管炎
IgG4関連疾患の胆管病変は、胆管癌や原発性硬化性胆管炎、その他の二次性硬化性胆管炎との鑑別が重要である。画像所見の詳細な検討に加え、現在は胆汁中IgG4値の有用性の検討について日米共同試験に参加している。
3)IgG4関連動脈周囲炎
IgG4関連疾患では動脈周囲に病変を有する事があり、病変の分布や発症因子について検討を行っている。

膵疾患

1)膵癌
膵癌は病理組織学的な診断を行うことが時に困難である。腫瘤形成性限局型自己免疫性膵炎との鑑別に注視し、血清学的所見、画像所見、病理組織学的所見について検討している。
2)急性膵炎
急性膵炎は、アルコールや胆石などが原因で発症し、重症急性膵炎では死亡率10%と報告されている。重症急性膵炎の救命率改善のため、集学的治療が必要であるが、当科では以前より放射線科と協力して蛋白分解酵素阻害薬の動注療法を積極的に施行している。現在、東北大学など多施設と共同で、重症急性膵炎に対する上記動注療法の医師主導治験に参加している。また、慶応大学を代表とする急性膵炎全体を予後予測評価の対象とした多施設観察研究に参加している。

胆道疾患

1) 胆管癌
胆管癌は診断時、多くが黄疸を有し、内視鏡的な減黄を必要とする頻度が高い。特に肝門部胆管癌では、病理組織学的な診断、進展度診断と共に術式を想定したドレナージ胆管の選定など、多くの判断を必要とする。肝門部胆管癌の内視鏡的処置に関するストラテジーの構築やIgG4関連硬化性胆管炎との鑑別点について検討している。
2)術後腸管を有する膵胆道疾患
術後腸管の中には、通常の胆膵用内視鏡での処置が困難な症例が存在する。術後腸管を有し胆管結石を始めとする胆膵疾患に対し、小腸鏡を用い胆膵内視鏡処置を行い、時に体外衝撃波結石破砕術(ESWL)を併用し、より適切な治療法を検討している。

血液班(血液内科)

血液班(血液内科)

血液腫瘍の治療法

日本成人白血病研究グループ(JALSG)に属し、登録症例を介して造血器腫瘍治療の成績向上に貢献しております。急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病等ではランダム化比較試験を含め多くのプロトコールの実施解析により本邦における標準的治療法の確立、予後因子の同定が可能となり、現在も並行して種々のプロトコールが遂行されています。

大顆粒リンパ球 (large granular lymphocyte; LGL) と疾患

リンパ球のうち、赤血球の約2倍の大きさで細胞質が広く、細胞質に顆粒を持つLGLと呼ばれる細胞があり、機能的には細胞傷害性T細胞やNK細胞に相当します。比較的稀ではあるものの、LGLが増加する病態、疾患が存在し、慢性に経過し、赤芽球癆などの血球減少を伴いやすいLGL増多症(白血病)から急速な経過で予後不良のアグレッシブNK細胞白血病(ANKL)まで幅広く含まれます。ANKLに関してはケモカイン受容体の特徴的な発現様式を明らかにし、また、NK腫瘍研究会とともに、日韓共同研究を実施、臨床像と治療法に関する有用な情報を得ることができました。 現在はその分子病態に関する研究を進めています。慢性型のT細胞LGL白血病やNK細胞慢性リンパ増殖異常症に関してはマイクロアレイ法による関連遺伝子の同定し、最近はシグナル伝達分子のSTAT3やSTAT5bの活性型変異を見出しました。日本人を含め東アジアに特有な疾患や病態も多く、その特徴を明らかにすべく取り組んでいます。

セリアック病 (Celiac disease)

セリアック病は小麦や大麦に含まれるグルテンに対する過敏症を介して生ずる自己免疫疾患のひとつで、以前は下痢や腹痛といった腹部症状が主体と考えられていましたが、最近の欧米の研究では鉄欠乏性貧血、内分泌疾患、小脳失調症といったさまざま疾患の一部の原因となる可能性が報告されてきています。食物に含まれるグルテンの摂取を制限することで症状の改善が期待できるためいくつかの検査を通じて診断することが重要です。 これまで、本邦にほとんど存在しないとされていたセリアック病の本邦における検討を進めております。

臨床研究について

現在血液内科では、信州大学医学部医の倫理審査委員会の審査による医学部長の承認を得て、下記の臨床研究を実施しております。このような研究は、厚生労働省の「臨床研究に関する倫理指針」の規定により、研究内容の情報を公開することが必要とされています。これらの研究への参加に関するお問い合わせは、医局までご連絡くださいますようお願いいたします。 なお、これらの研究への参加をお断りになっても、通常の診療で不利益を受けることはありません。
試験番号 課題名
2727 同種造血幹細胞移植後非感染肺合併症の早期検出法
3068 新時代治療導入後の未治療NK/T細胞リンパ腫における治療実態把握と予後予測モデル構築を目的とした国内および東アジア多施設共同後方視的調査研究
3376 高精度のフローサイトメトリーを用いたPNH型血球の検出
3449 ABO型主不適合造血幹細胞移植後の赤芽球癆発症例の検討
3454 骨髄像による血小板減少性紫斑病(ITP)スクリーニング法の検討
3530 同種骨髄移植における、ドナー骨髄CD3、CD34陽性細胞数とGVHD/予後との関連
381 T/NK細胞リンパ腫/白血病の病態に関与する遺伝子の検索
400 T/NK細胞リンパ腫/白血病の病態に関与するヒト遺伝子の検索・検討
410 T/NK細胞リンパ腫/白血病の病態に関与する遺伝子の全エクソン解析による検索
549 低腫瘍量濾胞性リンパ腫患者を対象にCT-P10とリツキサンの有効性及び安全性を比較する第III相、無作為化、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験
560 鉄芽球性貧血の疫学・病態解析に関する多施設共同後方視的研究
566 骨髄不全患者を対象としたHLA-Aアレル欠失血球の検出

腎臓班

腎臓班

基礎的研究

1) 腎における核内転写調節因子PPARαに関する研究
本学大学院代謝制御学講座との共同研究により、核内転写調節因子の一つであるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α型(PPARα)の腎における生理的意義、腎病変進展への関与について、PPARαノックアウトマウスを用いた実験により解析している。この研究により、PPARαは近位尿細管細胞のエネルギー産生や蛋白再吸収機能維持に必須な因子であることを解明することに成功した。また、腎炎に伴う糸球体障害および尿細管障害の進展過程において、PPARαは脂肪酸代謝機能の亢進によるエネルギー産生の恒常性維持・抗炎症作用・抗酸化作用・抗アポトーシス作用により腎障害の進展を抑制する可能性を見出した。現在は、腎不全時にも使用可能なPPARα活性化剤の開発と、その臨床応用についての研究を継続的に行っており、腎実質細胞におけるPPARαの活性化を介した新たな腎疾患治療の可能性について追及している。
2) 腎疾患における複合糖脂質異常についての研究
本学大学院代謝制御学講座との共同研究により、腎不全病態マウスやヒト透析患者の血清中で複合糖脂質の一種であるスルファチドの血中濃度が著明に減少していることを発見した。スルファチドは抗血小板作用や抗凝固作用を持つ内因性物質であるので、透析患者における血清スルファチド異常は特有の病態をもたらす可能性が考えられる。現在、血清スルファチド異常が腎不全患者の心血管病に関連する可能性について、臨床統計的に解析している。また、腎不全病態におけるスルファチド低下メカニズムについて、全身的酸化ストレスの関連を中心に解析している。
3) 尿細管障害におけるレニン・アンジオテンシン系の関与についての研究
尿細管障害におけるレニンアンジオテンシンシステムの関与について、尿細管障害マウスモデルを用いて解析している。

臨床的研究

1) 透析患者の心血管病リスクに関する研究
透析患者の心血管病の発症リスクに関する観察研究を継続的に行っている。臨床的に有用な新規心血管病予測バイオマーカーの開発を行っている。また、既存の動脈硬化推定因子との関連性などについても統計的解析を行っている。
2) バスキュラーアクセスに関する研究
バスキュラーアクセスに関連する体液異常について、バイオインピーダンス法を用いた解析を行っている。またシャント過剰血流に伴う様々な病態についての研究を行っている。この研究により、腎不全患者における最適条件のバスキュラーアクセスの基礎的情報を得ることを目的としている。
3) IgA腎症に対する扁摘+ステロイドパルス療法の治療効果と臨床病理学的予後関連因子に関する研究
信州大学腎臓内科では、IgA腎症に対し扁摘+ステロイドパルス療法を積極的に試みており、高い治療成績を得ているが、その治療効果と関連する臨床病理学的予後関連因子を明らかにすることを試みている。
4) 腎機能検査に関する研究
信州大学腎臓内科では、腎生検患者を中心にルーチンでイヌリンクリアランスの測定を行っている。このイヌリンクリアランスのデータを用いて、日本人の慢性腎臓病患者(CKD)の最適なGFR推定式および他の検査法の評価や正確な腎機能評価に基づく予後予測に関する検討を行っている。
5) 慢性腎臓病患者(CKD)の実態調査に関する研究
長野県内の関連病院との共同研究として、慢性腎臓病(CKD)の実態調査を施行中である。CKD患者の予後改善のための管理法についての検討を行っている。
6) 腹膜透析管理に関する研究
信州大学腎臓内科では腹膜透析管理も行っており、治療の質向上のための臨床研究を行っている。
7) 各種血液浄化療法に関する研究
信州大学腎臓内科は、当院附属病院で施行されたほとんどの血液浄化療法(CHDF,PMX,PE, DFPP,CARTなど)を施行している。これら様々な血液浄化療法の臨床効果に関連する因子についての解析や、より効率的な血液浄化療法についての臨床研究を行っている。
8) 多施設共同研究への参画
信州大学腎臓内科は、日本腎臓学会が主導する厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業(難治性疾患政策研究事業)「難治性腎疾患に関する調査研究」疾患登録・調査研究分科会に参画しており、腎臓病レジストリーの構築および疫学調査を実施している。
9) 医師主導臨床研究への参画
信州大学腎臓内科は、腎性貧血に対する多施設共同介入研究に参画している。

腎臓内科ホームページ

臨床研究

各種臨床研究に関連した書類(PDF)がダウンロードできます。

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